小檗堿在血管性癡呆防治中的作用研究進展

李強，沈琳娜

天津市第四中心醫院神經內科，天津 300143

血管性癡呆（VD）指腦血管疾病導致的腦組織血流灌注障礙，引起的認知功能障礙綜合征。研究發現，VD 的發病率僅次于阿爾茨海默病（AD），在癡呆中占15%～20%［1］。由于VD 的致病機制尚不明確，目前尚無明顯有效的治療藥物。小檗堿是從黃連、黃柏中提取的一種天然異喹啉類生物堿，具有降血糖、抗動脈粥樣硬化、抗炎、抗真菌、抗癌和抗病毒等功效。實驗研究表明，小檗堿可透過血腦屏障到達海馬部位，發揮神經營養和保護作用［2］。小檗堿在腦缺血性疾病、多發性硬化癥、帕金森病、AD中均發揮神經保護作用，還可通過抑制動脈粥樣硬化的病理進程、抑制炎癥、抗氧化應激、影響神經遞質等，延緩VD 的進展；然而小檗堿的神經保護機制尚不明確。本文對小檗堿在VD 防治中的作用進行綜述。

1 小檗堿對VD發生危險因素的干預

VD的危險因素分為不可控因素（年齡、性別、遺傳易感性）和可控因素（高血壓、高同型半胱氨酸、糖尿病、教育水平、社會因素、動脈粥樣硬化、吸煙、肥胖、高脂血癥等），這些危險因素易引發腦血管持續損傷，導致神經退行性病變，同時對患者的認知功能也產生影響。

1.1 糖尿病 糖尿病性癡呆與VD 相關的微血管梗死和神經炎癥有關。CT、MRI 的神經成像顯示，糖尿病與腦萎縮、腔隙性梗死有明確的聯系，糖尿病患者更易發生癡呆。其潛在機制可能與神經元葡萄糖代謝和胰島素信號異常有關，導致神經遞質功能障礙、神經炎癥、β-淀粉樣蛋白（Aβ）積累、tau 蛋白高磷酸化、線粒體功能障礙、氧化應激等，腦組織中發生缺血、缺氧，進而損傷神經元，增加患癡呆風險及加速認知功能下降［3］。小檗堿具有治療糖尿病的作用，同時改善認知功能障礙。小檗堿通過改善胰島素敏感性［4］，促進胰島素表達，提高機體的糖代謝水平，增加腸道胰高血糖素樣肽-1分泌，抑制肝糖異生，同時也可通過改善腸道菌群的結構等機制起到降血糖效果［5］。小檗堿通過調節胰島素信號通路、抑制炎癥反應，膽堿酯酶活性與tau蛋白過磷酸化來改善糖尿病相關的認知功能下降［6］；小檗堿可能通過絲裂原活化蛋白激酶通路調控海馬區神經元突蛋白的表達，對海馬有保護作用，改善糖尿病大鼠的記憶和認知功能。因此，小檗堿通過控制糖尿病改善VD患者的認知功能。

1.2 血脂異常 血脂異常是動脈粥樣硬化發生的重要危險因素，可誘發氧化應激及血管內皮功能受損，導致腦灌注不足和栓塞，其中脂質氧化是AD 和VD 常見的病理變化。已有研究表明，高膽固醇與Aβ 聚集增加有關。小檗堿可調節脂質水平和降低體質量，用小檗堿治療高脂血癥3 個月后，可降低TG、TC、LDL-C，并升高HDL-C 水平［7］。動物實驗發現，小檗堿可促使腺苷-磷酸酶激活，抑制脂質合成；同時還可下調血清游離脂肪酸的表達，起到降血脂的作用目的，從而改善患者癥狀。此外，小檗堿還可調節腸道菌群和膽汁酸代謝，促進蛋白激酶激活，從而降血脂。因此，小檗堿通過對血脂異常的調控起到預防老年癡呆的作用。

1.3 肥胖 臨床研究表明，肥胖與學習、記憶、執行功能缺陷和潛在的腦萎縮相關［8］，并會增加晚年患癡呆的風險；肥胖也會導致瘦素信號轉導、tau 蛋白過磷酸化、Aβ 積累、胰島素抵抗、線粒體功能障礙、血腦屏障破壞、腸道菌群失調等對認知功能造成影響［9］。研究表明，小檗堿可以調節糖、脂質代謝，抑制肝糖元異生，改善胰島素抵抗，以及調節腸道菌群、調控基因；小檗堿可以抑制脂肪細胞增殖、分化及相關基因的表達，減輕脂肪組織纖維化，進而預防和治療肥胖［10］。因此，小檗堿可通過對肥胖的調控預防老年癡呆。

1.4 高血壓 長期高血壓患者易出現小血管病變、微出血等，這與VD 的發生關系密切，而高血壓是腦小血管病的主要風險因素，其機制可能與腎素-血管緊張素-醛固酮系統的過度激活、氧化應激、內皮功能障礙、炎癥反應、血壓變異、動脈硬化的增加、血腦屏障通透性增加、Aβ 沉積等有關，造成局部腦組織缺血缺氧，促進VD 的發生。研究發現，在60～65 歲未治療高血壓患者中，高血壓能加速VD 的發生［11］；在老年高血壓患者中聯合使用沙坦和他汀類藥物可降低腦白質損傷，改善認知功能障礙［12］。小檗堿及其衍生物治療高血壓有一定潛力，其機制可能與抑制膽堿酯酶活性、促進血管內皮合成和釋放一氧化氮、提高突觸間隙內的乙酰膽堿濃度、阻斷血管內皮上的a1 受體有關［13］；小檗堿有直接的降壓作用，對高血壓患者血管內皮細胞有保護作用［14］。小檗堿能降低鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠的血壓，并改善其血管舒張，其機制可能與大電導鈣激活鉀通道有關。高血壓加速了癡呆的進展，小檗堿可能通過控制血壓預防VD發生。

1.5 動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是一種常見的血管類疾病，其主要影響因素為高血壓、血脂異常等，此外也與氧化損傷存在一定相關性。研究發現，其病理機制表現為脂質浸潤、血小板活化、內膜損傷、氧化應激等，這對腦血管功能和結構會產生明顯影響；同時還會導致腦小血管病變、血腦屏障破壞，最終引起腦細胞損傷和認知功能障礙［15］。小檗堿可通過調節腸道菌群、調節血脂、抗炎、抗氧化應激、下調內脂素表達及抑制血管平滑肌細胞增生等，從而發揮抗動脈粥樣硬化的作用。研究發現，小檗堿可通過調節載脂蛋白E基因敲除小鼠腸道菌群，抑制動脈粥樣硬化的形成和炎癥細胞因子的表達［16］；通過抑制內臟脂肪蛋白的表達來抗動脈粥樣硬化，通過抑制凋亡和炎癥，增加超氧化物歧化酶活性，抑制NOD 樣受體蛋白-3 炎癥反應來保護血管內皮功能［17］。相關實驗研究表明，小檗堿可抑制激活蛋白-1的轉錄活性，降低炎癥因子水平，從而降低動脈硬化發生率［18］。此外，有研究發現，小檗堿可通過激活AMP 依賴的蛋白激酶信號通路，降低氧化修飾低密度脂蛋白誘導的炎癥反應，間接抑制血管平滑肌細胞的增殖和遷移，而且以上作用呈劑量和時間依賴性［19］。可見，小檗堿可通過抗動脈粥樣硬化來保護認知功能。

1.6 心房顫動 心房顫動也是癡呆的危險因素，但目前還未取得明確的結論。心房顫動發病機制包括腦灌注不足、血管炎癥、腦小血管病、腦萎縮、遺傳因素、基因因素和與癡呆共同的危險因素（年齡、高血壓、心力衰竭、糖尿病、過量飲酒、睡眠障礙等危險因素）。抗凝可能有效降低心房顫動患者發生癡呆的風險。小檗堿具有抗氧化、抗菌、抗病毒、抗癌和抗炎活性，具有潛在抗心律失常特性。王洋等［20］研究發現，小檗堿可通過減輕心肌纖維化，進而預防心房顫動發生。小檗堿治療心房顫動的優勢很明顯，與此相關的信號通路和蛋白涉及腫瘤壞死因子（TNF）、磷脂酰肌醇3'-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（Akt）、絲裂原活化蛋白激酶、缺氧誘導因子1 信號通路、轉化生長因子-β 信號通路，對應的靶點較多；另有研究發現，小檗堿通過增加心房有效不應期和延長心房肌細胞的動作電位持續時間以抑制乙酰膽堿誘導的兔心房顫動［21］。

2 小檗堿對VD發病機制的干預

VD的發病機制復雜多樣，由多種類型腦血管損傷引起腦組織血流灌注障礙及缺血缺氧改變，包括氧化應激損傷、膽堿能系統損傷、內皮損壞、炎癥反應、細胞凋亡和其他等，可能是多種病理過程同時作用或相互作用的結果。

2.1 膽堿能系統 VD患者在大腦和腦脊液中存在膽堿能缺陷，可能與認知功能障礙的病理生理密切相關。VD 模型顯示幾種膽堿能標志物持續減少。大鼠雙側頸總動脈閉塞導致慢性腦灌注不足，會導致膽堿能神經元的丟失，如膽堿乙酰轉移酶（ChAT）和乙酰膽堿酯酶（AChE）活性降低；在四血管（雙側頸總動脈及椎動脈）閉塞模型中大鼠乙酰膽堿含量降低，發生學習記憶障礙［22］。有研究認為，VD 患者也存在膽堿能缺陷。尸檢顯示，VD患者的海馬和顳葉皮質的ChAT 活動顯著減少［23］。多發性梗死癡呆患者的腦脊液乙酰膽堿（ACh）呈現低表達［24］。研究表明，小檗堿能抑制AChE 的活性從而發揮抗癡呆作用，在側腦室注射鏈霉素的大鼠中，小檗堿降低了大腦皮層及海馬的AChE 活性，防止記憶損失，從而改善VD［25］。

2.2 神經炎癥 炎癥因子與VD 的神經病理損傷存在密切的相關性，當炎癥介質過表達時，可導致白細胞過多聚集至損傷區域，加重腦組織缺血，并使認知功能減弱，久而久之便形成VD。這一過程與IL-6、纖維蛋白原均存在相關性。研究發現，在脂多糖誘發的VD大鼠中，小檗堿降低腫瘤壞死因子-κB（NF-κB）、toll 樣受體4（TLR4）、TNF-α 和IL-6 的表達，改善記憶功能障礙［26］；小檗堿可抑制炎癥因子（TNF-α、IL-1、IL-8）的表達，對VD 大鼠具有保護作用［27］；有研究指出，小檗堿能降低環氧合酶-2 的表達及炎癥因子水平，從而發揮神經保護作用［28］；小檗堿對酶的抑制與其抗炎活性有關。以上研究表明，小檗堿有望通過抑制炎癥反應治療VD。

2.3 氧化應激 氧化應激是由氧化與抗氧化失衡引起，是一種過氧化狀態，在此期間會釋放大量的活性氧，并有效增強了多種細胞信號通路的活性。小檗堿可激活或抑制這些通路，激活抗氧化酶；也可直接清除超氧自由基；轉錄因子NF-E2 相關因子（Nrf2）能夠影響抗氧化酶轉錄與表達，在細胞抗氧化應激損傷中扮演著不容忽視的角色；血紅素氧合酶-1（HO-1）是Nrf2 下游基因，當出現氧化和抗氧化失衡時，Nrf2被激活并以特定的方式促進HO-1轉錄表達。因此，Nrf2 間接參與了抗氧化應激反應。小檗堿能通過激活Nrf2 核轉錄并加快軸突生長，故而能夠減輕神經損傷［29］。以上研究證實，小檗堿在Nrf2／HO-1 通路中扮演著關鍵角色，還通過抑制氧化應激及細胞凋亡對谷氨酸誘導的PC12 和N2a 細胞有明顯保護作用，進一步證實小檗堿治療VD 的潛力。

2.4 其他 長期腦部供血不足會誘發海馬神經元形態發生變化，人體出現一系列反應，如細胞Ca2+超載、突觸可塑性改變等。而這些都是應激反應的具體體現。海馬神經元功能受損，進而影響人們的正常學習和工作。海馬神經元細胞凋亡與認知功能障礙存在密切的相關性。可以明確的是，細胞凋亡可維持機體穩定，使個體生理環境平衡。Caspase 家族、誘導凋亡基因Bcl-2、ICE基因家族等導致海馬神經元細胞程序性死亡。當腦部出現持續性血氧供應不足時，細胞內Ca2+超載，引起神經細胞死亡。病理分析發現，腦組織缺血中心區以細胞壞死為主，而周圍水腫帶主要以細胞死亡形式存在，而大腦內信息編碼依賴于Ca2+信號，而其與細胞死亡有關［30］。小檗堿能抑制或減緩細胞色素C 的釋放，并使人體組織中的凋亡蛋白Bcl-2 和促凋亡蛋白Bax 平衡，并發揮抑制神經細胞凋亡的作用［31］。小檗堿可影響Caspase-3蛋白活性，并參與Bcl-2與Bax比例的調控，從而抑制或減緩神經細胞凋亡［32］；也有研究表明，小檗堿抗細胞凋亡的神經保護作用是通過PI3K/Akt、Akt/糖原合酶激酶通路及促分裂素原活化蛋白激酶等介導的［30］。小檗堿還可通過抑制細胞凋亡，改善脂多糖誘導的大鼠學習和記憶缺陷［33］。

Aβ 級聯假說和tau 假說是AD 的兩個最重要的病理假說，Aβ 級聯假說認為過量產生的Aβ 聚集形成寡聚體或老年，進一步損傷神經元和突觸，使神經元內激酶/磷酸酶活性失衡，導致tau 蛋白過度磷酸化，神經元纖維纏結形成；終至神經元丟失、突觸變性及遞質缺乏，并最終導致認知功能障礙［34］。研究發現，小檗堿通過降低β-位點APP 裂解酶-1（BACE1）和γ-分泌酶的激活，增強α-分泌酶的活性，從而減少Aβ 的生成［35］；小檗堿還可以通過促進自噬來消除Aβ［36］。關于tau 蛋白，研究發現小檗堿通過PI3K/Akt/糖原合酶激酶3β（GSK3β）通路抑制tau蛋白的過度磷酸化［37］。

小檗堿治療老年癡呆有許多潛在的作用，然而目前大部分小檗堿仍被用作消炎藥。目前關于小檗堿對于老年癡呆的治療作用大都停留在臨床前研究階段，還需進一步試驗證明。