血尿酸、血同型半胱氨酸與糖尿病腎病相關性的研究進展

梁 爽,郭 賀,李洪軍

(吉林大學中日聯誼醫院 健康管理(體檢)中心，吉林 長春130033)

糖尿病腎病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病代謝異常引發的腎小球硬化癥，是其全身微血管病的組成部分，也是導致終末期腎臟病的重要原因。據第10版《全球糖尿病地圖》統計，2021年中國糖尿病患者數量可達1.4億，預計2045年將超過1.74億[1]。Zhang等人[2]的薈萃分析表明，在中國，21.8%的2型糖尿病患者合并有糖尿病腎病。微量白蛋白尿的出現，被認為是早期糖尿病腎病的標志，但近些年來發現部分2型糖尿病合并腎功能衰退患者無異常蛋白尿，這為糖尿病腎病的診治帶來困難。未來DKD將會成為重要的社會經濟負擔，如何早診斷糖尿病腎病并延緩其進展是我們面臨的問題，近期有研究表明血同型半胱氨酸、血尿酸是糖尿病腎病早期識別及判斷預后的輔助生物學指標，現予以綜述。

1 同型半胱氨酸

同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)為甲硫氨酸和半胱氨酸代謝過程中的產物，無法從食物中獲取。同型半胱氨酸在人體內有再甲基化和轉硫兩種代謝途徑，其中轉硫途徑主要發生在腎臟[3]。Hcy代謝受維生素B6、維生素B12及葉酸等物質水平的影響，胱硫醚β-合成酶(cystathionine beta-synthase，CBS)及亞甲基四氫葉酸還原酶等酶[4]也在代謝過程中發揮作用。人體血Hcy的正常范圍是5-15 μmol/L，大于15 μmol/L則符合高同型半胱氨酸血癥診斷標準[5]。目前研究證實，同型半胱氨酸不僅是心腦血管疾病發病的危險因素[6]，還參與了2型糖尿病腎病的發病過程。

1.1 Hcy與DKD的發病

Kim等人[7]證實了DKD進展過程中代謝物的階段性改變，在DKD早期同型半胱氨酸再甲基化代謝途徑活躍。Wu等人[8]觀察到，血同型半胱氨酸濃度每增加5 mmol/L，2型糖尿病患者發生微量白蛋白尿的風險增加80%。Ma等人[9]依據孟德爾隨機化原則發現，血同型半胱氨酸濃度每增加5 μmol/L，2型糖尿病患者發展為糖尿病腎病的幾率增加約4倍。目前研究已證實，Hcy誘導血管內皮細胞損傷，調節基質金屬蛋白酶(MMP)及金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP)表達參與基質重塑，增加細胞外基質蛋白的累積，導致腎小球硬化及腎小球濾過率下降[10]。Hcy還能誘導腎小管上皮細胞內質網應激[11]，能通過抑制血紅素加氧酶-1(HO-1)的表達加速腎纖維化進展[12]。Xie等人[13]喂飼缺乏CBS的小鼠高甲硫氨酸飲食，以此構建同型半胱氨酸小鼠模型，在小鼠的腎臟切片中發現足細胞出現典型的凋亡形態，其認為同型半胱氨酸通過下調足細胞血清微小RNA(miR)-1929-5p表達引發足細胞凋亡。除對于腎組織的直接損害，同型半胱氨酸還通過刺激葡萄糖輸出和上調磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)活性等途徑增加胰島素抵抗[14]。

1.2 Hcy與DKD的診治

Hcy可作為DKD的早期臨床標志物[14]。Mao等人[15]的薈萃分析表明，血同型半胱氨酸水平與2型糖尿病腎病的患病風險相關。Wang等人[16]對208名2型糖尿病患者進行4年的隨訪，發現基線血同型半胱氨酸水平是2型糖尿病患者發生糖尿病腎病的預測因子。有學者在實驗中觀察到[17]，血清Hcy和Cys C聯合尿微量白蛋白排泄率檢測，對糖尿病腎病的早期診斷具有重要的臨床意義。Kundi等人[18]認為，Hcy水平是預測新診斷的2型糖尿病腎病終末器官損害的可靠指標。Wu等人[8]對納入實驗的1163名2型糖尿病患者，依據不同指標量化DKD的嚴重程度并分組，發現基于腎小球濾過率估算值(eGFR)分期時，Hcy水平隨著DKD嚴重程度的增加而逐漸升高，而基于尿微量白蛋白/肌酐比值(UACR)分期時沒有觀察到這種現象。以降低Hcy為目標為治療糖尿病腎病提供新思路。Zhang等人[19]發現，二甲雙胍作為治療2型糖尿病的一線藥物，可以通過降低血同型半胱氨酸與白介素-33的水平延緩2型糖尿病腎病進展。西格列酮通過降低腎臟組織中同型半胱氨酸水平，阻止腎小球硬化和腎小球肥大的發展[10]。以上實驗表明，Hcy在糖尿病腎病早期診斷、判斷預后及治療方面發揮作用，早期監測及干預2型糖尿病患者Hcy水平是非常重要的。

1.3 Hcy升高與DKD的因果關系

目前理論認為，DKD患者血漿hcy水平顯著上調，主要是由于其腎功能受損后排泄減少引起，同時高水平的外部胰島素會影響同型半胱氨酸代謝過程中酶的活性[19]。Wang等人[16]在研究中觀察到，一部分患者在微量白蛋白尿發生之前，血漿中的Hcy積累顯著，并與DKD的進展密切相關，支持了Hcy與這些患者腎衰竭因果相關的模型。目前尚不能確定同型半胱氨酸的累積在早期腎損傷之前起致病作用，還是僅僅是糖尿病患者腎功能受損引起的繼發效應，兩者之間的關系有待進一步研究。

2 尿酸

尿酸(Uric acid，UA)是嘌呤代謝的終產物，人體尿酸一部分來源于內源性的細胞核蛋白，一部分來源于外源性攝入的動物性或含嘌呤的食物，其于肝臟中產生，通過尿液排泄[20]。

高尿酸血癥的診斷依賴于空腹血尿酸水平[21]，近年來，中國的高尿酸血癥患病率有所上升，已成為僅次于糖尿病的第二大常見代謝性疾病[22]。有研究表明[23]，長期暴露于相對較高水平的血尿酸中，盡管血尿酸水平仍在正常范圍內，腎功能下降風險明顯升高。這一結論在Hou等人對389名2型糖尿病患者的回顧性研究中得到證實[24]，盡管血尿酸在正常范圍內，血尿酸水平相對較高的患者發生糖尿病腎病的幾率更大。

2.1 尿酸與DKD的發病

研究證實，高尿酸血癥可促進2型糖尿病腎病患者病情進展及惡化[25]。尿酸具有多種可能導致DKD的作用，包括內皮功能障礙、RAAS活性增加和炎癥級聯的誘導，以及促纖維化細胞因子激活，所有這些都已被證明有助于微血管疾病的進展，從而導致糖尿病腎病患者腎損傷[26]。Suijk等人[27]分析了2型糖尿病患者血尿酸與腎臟血流動力學參數的關系，發現血尿酸與有效腎血管阻力明顯相關。Toyoda等人[28]通過實驗證實，高果糖攝入會導致體內尿酸和血糖水平升高，造成腎小管及間質的損傷，加重腎臟損害。

2.2 尿酸與DKD診治

Ji等人[29]的薈萃分析表明，血尿酸每增加1mg/dl，DKD的風險增加24%，當血尿酸超過5mg/dl，DKD的風險持續上升，血尿酸水平與2型糖尿病患者糖尿病腎病風險增加顯著相關。有研究認為，血清尿酸水平與發生蛋白尿的風險增加顯著相關[30]。Latif等人[31]對200名2型糖尿病腎病患者的橫斷面研究發現，微量白蛋白尿與血尿酸水平呈正相關。有學者認為[32]，血尿酸可能是早期檢測糖尿病腎病的標志物。Fouad等人[33]認為，當血尿酸大于6.2 mg/dl時，對早期糖尿病腎病有識別作用。聯合血尿酸及其他指標的評估，對糖尿病腎病的診治也有一定臨床價值，如血尿酸分別與血肌酐[34]、血總膽紅素[35]的聯合監測，可提高對高CKD風險的2型糖尿病患者的識別。然而，Zou等人[36]認為血尿酸不是檢測早期糖尿病腎病的特異性標志物。Zhou等人[37]對納入的393例經活檢確認為2型糖尿病腎病患者，進行至少1年的隨訪，未發現患者的血尿酸水平與糖尿病腎病預后之間存在顯著相關性。

目前有觀點認為，尿酸對2型糖尿病患者腎功能下降的影響可能因基礎腎功能不同而不同，尿酸對腎功能的影響可能會隨著腎功能的下降而降低，即危險因素對糖尿病腎功能不全患者造成進一步損害的可能性很小[38]。2型糖尿病除對腎臟造成損害，還可致使全身多器官功能受損，如心臟、眼及神經等。研究發現，血尿酸水平升高是糖尿病腎病患病率的獨立危險因素，但與糖尿病視網膜病變及糖尿病周圍神經病變等并發癥患病率無關[39]。同樣，糖尿病腎病也是1型糖尿病的重要并發癥，但血尿酸與1型糖尿病腎病患者的eGFR下降弱相關[40]。目前研究認為，血尿酸濃度與1型糖尿病腎病沒有因果關系[41]。以上實驗表明，關于血尿酸是否適合用作早期DKD的標志物，以及其與DKD預后的相關性存在爭議，仍需要進一步的研究闡述。

降低血尿酸的治療可能是抑制2型糖尿病患者腎功能惡化的新策略。托吡司他作為選擇性黃嘌呤氧化還原酶抑制劑，能抑制尿酸的形成。Wada等人[42]給予給予糖尿病腎病合并高尿酸血癥的患者托吡司他治療28周后，與給予安慰劑治療的患者對比發現，托吡司他組的eGFR和UACR均無明顯變化趨勢，托吡司他在降尿酸的同時似乎還可以延緩糖尿病腎病患者的腎功能下降，未來需要臨床研究來驗證這一作用。

3 總結

總之，血同型半胱氨酸與血尿酸分別通過多種機制參與2型糖尿病腎病發病過程。血同型半胱氨酸被認為在早期糖尿病腎病的診斷及終末器官損害預測方面發揮作用，但其與腎臟病變嚴重程度的相關性似乎受分期方法的影響。血尿酸也被認為可能是檢測早期糖尿病腎病的標志物，聯合其他指標的應用對于糖尿病腎病的識別也具有臨床價值，但目前一些研究表明，血尿酸并不能作為糖尿病腎病檢測的可靠標志物。綜上所述，血同型半胱氨酸與血尿酸與2型糖尿病腎病間的關系尚不明確，二者在2型糖尿病腎病的診治中能否發揮作用，仍待我們進一步研究。