涎液化糖鏈抗原-6在膿毒癥相關性ARDS中的研究進展

韓露晴，王 帥，連德德，趙忠?guī)r

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 重癥醫(yī)學科，吉林 長春130033)

急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是一種急性彌漫性炎癥性肺損傷，以肺泡炎癥、肺泡-毛細血管屏障破壞為主要特征，典型的臨床表現(xiàn)為進行性加重的低氧血癥且難以糾正，其影像學可見雙肺非均一性的浸潤狀陰影[1]。ARDS的發(fā)病機制尚不明確，但發(fā)現(xiàn)各種直接或間接的原因可導致上皮細胞或毛細血管內(nèi)皮細胞受損，屏障功能的破壞令細胞通透性增加，肺間質(zhì)和肺泡內(nèi)逐漸積聚大量液體，形成肺水腫，而肺表面活性物質(zhì)也會在短時間內(nèi)被消耗殆盡，誘導肺不張形成，致使肺順應性下降，最終導致難以糾正的低氧血癥，嚴重時可危及生命[2]。

膿毒癥是宿主對感染的失調(diào)反應，常導致危及生命的器官功能障礙；它不是一種特定的疾病，而是一種綜合征[3]。膿毒癥是重癥監(jiān)護病房(ICU)常見危重癥之一，中國ICU患者膿毒癥的病發(fā)率為23.9%，平均死亡率更可高達35.5%[4]。有研究表明，膿毒癥合并多器官功能障礙后死亡率會進一步增加，特別是合并了ARDS，其死亡率會高達46%[5]。

近年來，隨著對膿毒癥相關性ARDS的探究，其診斷標準和治療方案均漸成體系，但因缺乏早期診斷及判斷該病嚴重程度的敏感標志物，限制了臨床早期干預及治療效果的判斷，終致它的死亡率無下降趨勢[6]，故積極尋找敏感生物標志物，有望在膿毒癥相關性ARDS的診治及預后的預測中發(fā)揮重要作用。既往研究表明[7]，涎液化糖鏈抗原-6(KL-6)可作為II型肺泡上皮細胞(AT-II)受損標志物，并參與膿毒癥相關性ARDS的進展過程?，F(xiàn)本文就KL-6的特點及其在膿毒癥相關性ARDS診治中的作用展開綜述，以期為膿毒癥相關性ARDS的臨床診斷及轉歸的預測提供新的思路。

1 KL-6生物學特性

在20世紀80年代,Kohno等[8]研究肺腺癌時發(fā)現(xiàn)了多株單克隆抗體，其中第6號抗體可以與肺腺癌表面的含唾液酸化糖鏈的上皮黏蛋白1(MUC1)特異性結合，故將與此抗體特異性結合的抗原稱作KL-6，并分類為第九組的MUC1。KL-6是一種高分子量黏液糖蛋白，主要表達于AT-II，當AT-II參與損傷、再生時，其釋放會增加，常見于ARDS、間質(zhì)性肺疾病和一些癌癥等疾病。

血清KL-6半衰期長，分泌不受年齡、性別等外在因素影響，升高常具臨床意義，應用較廣。事實上，KL-6最初被認為是一種腫瘤標志蛋白，而超過30%患有某些惡性腫瘤的患者，血清KL-6均可表達，特異性較差。故于20世紀90年代初期，日本再一次就血清KL-6展開了廣泛研究，發(fā)現(xiàn)血清KL-6具有促進成纖維細胞分泌膠原蛋白、加速傷口愈合等作用，認為它參與組織纖維化過程。后續(xù)研究亦發(fā)現(xiàn)[9]，KL-6的截斷值500 U/ml是鑒別肺泡受損患者與健康對照組的診斷標志物。

2 KL-6在膿毒癥相關性ARDS中的作用

2.1 血清KL-6的作用

2.1.1用于評估病變程度 Huppert等[10]認為，ARDS是由非心源性肺水腫引起的低氧血癥性呼吸衰竭；可由肺內(nèi)、肺外源性因素導致，其中膿毒癥相關性ARDS是由肺外源性致病因素導致，可使患者死亡率增加10%。

楊卿等[11]分別收集肺內(nèi)、肺外源性ARDS組及健康對照組患者次日清晨血清KL-6，研究發(fā)現(xiàn)，肺內(nèi)源性ARDS組血清KL-6濃度明顯高于其他組；該團隊認為血清KL-6濃度的增高與AT-II受損有關，肺內(nèi)源性ARDS早期恰以該細胞受損為主，因而血清KL-6可明顯增高；而肺外源性ARDS如膿毒癥相關性ARDS，早期AT-II損害較輕，以肺毛細血管內(nèi)皮細胞受損為主，故KL-6分泌較少，并且因其相對分子質(zhì)量較大，透過肺-血屏障需要時間，最終使血清KL-6水平與對照組無明顯差異。膿毒癥相關性ARDS患者次日清晨的血清KL-6濃度與健康者差異不大，認為血清KL-6在該病早期診斷方面的作用價值不大。

張勤等[12]將膿毒癥相關性ARDS分為輕、中及重度三組，發(fā)現(xiàn)肺泡上皮細胞受損程度越重，疾病進展越快，血清KL-6濃度變化趨勢越明顯；此結論與Koyama等[13]研究結果相符。由此可見，膿毒癥相關性ARDS患者的血清KL-6表達程度與該病進展具有一定相關性，即隨著肺臟受損加重、低氧血癥程度加深，血清KL-6水平越高。

綜上，血清KL-6在膿毒癥相關性ARDS早期診斷方面的應用具有局限性；根據(jù)其濃度變化曲線判斷疾病的進展趨勢作用更大。

2.1.2用于預測疾病轉歸 Nathani等[14]發(fā)現(xiàn)，隨著膿毒癥相關性ARDS患者肺泡受損程度的加重，血清KL-6的表達也越明顯，患者的預后也越差。專家組[15-16]也曾指出，及時發(fā)現(xiàn)疾病進展，動態(tài)調(diào)整治療方案，可顯著降低膿毒癥相關性ARDS患者的病死率。因此，在治療過程中，可動態(tài)檢測血清KL-6的水平，并根據(jù)其變化趨勢，研判疾病進展，以便及時調(diào)整治療方案，從而改善預后。Sato等[17]驗證上述結論，該團隊發(fā)現(xiàn)ARDS死亡組血清KL-6水平明顯高于存活組，且與氧合指數(shù)、平均氣道壓和氣道峰壓呈顯著正相關，并與潮氣量有統(tǒng)計學顯著相關趨勢；認為患者病情程度越重，血清KL-6濃度越高，預后越差；在存活組中，隨著病情的好轉，癥狀的減輕，血清KL-6逐漸降低。綜上，根據(jù)血清KL-6水平的變化趨勢可評估患者預后及轉歸。

2.2 肺泡上皮細胞襯液中KL-6的作用

2.2.1用于早期診斷 大量研究已表明,膿毒癥相關性ARDS患者的肺泡上皮細胞襯液(ELF)中KL-6水平也呈現(xiàn)顯著增高趨勢[17-18]。KL-6可代表肺泡損傷程度，因而可以推測ELF中KL-6水平會隨著肺泡受損程度的加重而增高；ELF中KL-6的水平變化與膿毒癥相關性ARDS的嚴重程度成正相關。

Ishizaka等[19]通過循環(huán)檢測膿毒癥相關性ARDS ELF中KL-6水平發(fā)現(xiàn)，在患者發(fā)病首日，ELF中KL-6便顯著高于對照組；而發(fā)病第0天的血清KL-6水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義；發(fā)病第1天ELF中KL-6水平較第0天略有下降，但仍高于對照組水平；認為ELF中KL-6可作為膿毒癥相關性ARDS患者早期診斷的標志物。

Kondo等[20]就多時段ELF中KL-6水平進行研究，指出在疾病確診后0-3天，死亡患者ELF中KL-6變化趨勢水平明顯高于存活患者，認為是由AT-II受損、再生后產(chǎn)生和釋放增多導致的，此時其水平可以反映肺泡上皮損傷的嚴重程度；而3天后存活組及死亡組ELF中KL-6濃度差異無統(tǒng)計學意義，并且ELF中KL-6濃度變化與臨床癥狀未見相關性，無法據(jù)ELF中KL-6濃度變化趨勢判斷當前疾病進展情況，兩者間也無明顯統(tǒng)計學意義，判斷此現(xiàn)象與疾病后期AT-II的再生及纖維化影響ELF中KL-6的分泌有關；認為據(jù)ELF中KL-6濃度變化判斷疾病進展情況意義不大。

綜上，ELF中KL-6可用于膿毒癥相關性ARDS的早期診斷，據(jù)其濃度變化趨勢推測疾病后期進展的作用不大。

2.2.2用于預測疾病轉歸 Ishizaka等[19]發(fā)現(xiàn)，ELF中KL-6濃度在疾病發(fā)作時顯著升高，且在死亡組ELF中KL-6濃度顯著高于存活者，提示增殖、損傷的AT-II參與了ARDS的發(fā)病機制,有助于確定該疾病的預后；并且在整個10天的觀察期內(nèi)，死亡者血清KL-6水平也顯著高于存活患者，提示KL-6的產(chǎn)生和肺泡屏障的破壞可能與預后不良有關；在死亡組中ELF和血清KL-6的水平均顯著高于存活組，此現(xiàn)象與膿毒癥相關性ARDS患者受損的AT-II分泌有關，AT-II受損在ARDS的發(fā)病過程起著重要作用，認為血清和ELF中KL-6的高表達可作為臨床ARDS預后不良的重要指標。

Kondo等[20]指出，0-3天內(nèi)ELF中KL-6水平高于3453 U/mL的患者常預后不良，并且死亡組ELF中KL-6水平明顯高于存活組；死亡患者ELF中KL-6濃度在第2.7±3.3天達到最高;而在生存者中，達到峰值時間為3.6±4.4天，認為在疾病確診后3天內(nèi)檢驗ELF中濃度便足以預測臨床預后；在動態(tài)檢測血清KL-6水平時發(fā)現(xiàn)，它常在疾病進展后表達，往往>3天，但其濃度高于530 U/mL，便可提示患者預后不良。ELF和血清中KL-6水平的變化均可反映肺泡上皮受損，而血清KL-6的高表達往往遲于ELF中的KL-6，故認為在發(fā)病3天內(nèi)ELF中的KL-6是一個比血清KL-6更敏感的判斷膿毒癥相關性ARDS患者預后的指標。因研究局限性，此結論的相關機制尚不明朗，唯一不可否認的是該結論與受損肺泡的再生及纖維化密不可分。

綜上，KL-6水平的增高可用于膿毒癥相關性ARDS的轉歸預測，其中ELF中KL-6相較于血清中更敏感，在發(fā)病早期便可預測患者預后。

3 小結與展望

血清及ELF中KL-6在膿毒癥相關性ARDS疾病進展中均發(fā)揮著重要作用。兩者在該病應用中各有優(yōu)劣，前者在判斷病變嚴重程度的價值更高；后者在該病早期診斷及預測預后方面作用更為顯著。盡管越來越多的證據(jù)提示ELF中KL-6的應用較血清KL-6更具臨床操作價值，但ELF中KL-6因獲取的復雜性、昂貴性、有創(chuàng)性等劣勢，臨床上應用較少。因此，為了確定該生物標志物在膿毒癥相關性ARDS疾病中的臨床作用，并進一步明確其在該病的截斷值及靈敏度，對KL-6進行前瞻性研究是必要的，以期為膿毒癥相關性ARDS的診治及預后的預測提供全新的思路。