顱內外動脈并存粥樣硬化斑塊的研究進展

薛麗麗，王靈杰，石彩云，張華

動脈粥樣硬化是脂質、炎性細胞及血管壁斑塊中纖維成分逐漸積累的結果，是大多數心腦血管疾病最主要的病因［1］。動脈粥樣硬化作為一種全身性疾病，常累及多個血管床，顱內動脈和顱外動脈同時存在粥樣硬化斑塊在亞洲人群中很常見，其發生率為18.0%～77.6%［2-7］。若閉塞血管近端管腔同時存在重度狹窄（70%～99%）或閉塞稱為串聯病變［8］，其在前循環中表現為頸內動脈重度狹窄或閉塞合并同側頸內動脈末端、大腦中動脈或大腦前動脈閉塞。顱內外動脈并存粥樣硬化斑塊的主要診斷依據是影像學檢查評估管腔狹窄程度和檢出易損斑塊。易損斑塊指發展迅速和較易變成血栓的斑塊，此類斑塊通常具有薄和/或破裂的纖維帽、大脂質壞死核心（lipid-rich necrotic core，LRNC）、斑塊表面潰瘍、血栓形成、斑塊內出血（intraplaque hemorrage，IPH）、炎性細胞浸潤、新生血管形成等病理特點［9］。越來越多的研究表明，相對于單一病變，顱內外動脈并存粥樣硬化斑塊會增加腦血管事件發生風險、造成更嚴重的損傷［10-13］，尤其是合并顱內外動脈串聯病變的急性缺血性腦卒中患者，其靜脈溶栓治療血管再通率和早期功能改善率均較低［14］。而了解顱內外動脈并存粥樣硬化斑塊的影像學特征及其與腦血管疾病的相關性，對腦血管疾病防治具有重要意義，因此，本文對顱內外動脈并存粥樣硬化斑塊的研究進展進行綜述。

1 顱內外動脈并存粥樣硬化斑塊的影像學診斷方法

影像學檢查是顱內外動脈并存粥樣硬化斑塊最重要的診斷方法，傳統的影像學檢查技術如經顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）、計算機斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）、數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）均可有效顯示病變血管的狹窄程度［15-17］。DSA是評價管腔狹窄程度的金標準，但由于其有創性及有造成腦栓塞的風險等，常不作為臨床一線診斷方法。頸動脈管腔狹窄程度測量方法有北美癥狀性頸動脈內膜切除試驗（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET）的方法、歐洲頸動脈手術試驗（European Carotid Surgery Trial，ECST）的方法和頸總動脈（common carotid，CC）法［18-20］，目前比較公認的方法是華法林、阿司匹林治療癥狀性顱內動脈狹窄的隨機對照研究（the Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease Study，WASID）公布的方法［21］。

頭頸動脈管腔常存在正性重構的情況，而單純評價管腔狹窄程度常低估動脈粥樣硬化病變嚴重程度，因此，多項指南提示應關注斑塊性質［22-24］。高分辨率磁共振成像（high resolution magnetic resonance imaging，HRMRI）不僅可以清晰顯示纖維帽、LRNC大小及IPH等斑塊內成分，還可以識別斑塊強化程度及管壁重構狀態，與組織病理學檢查結果高度一致，且可重復性操作，是目前比較適合用于檢測斑塊易損性特征的成像技術［25-26］。雖然超聲及CT成像技術也可以發現斑塊易損性特征的部分信息，如超聲及CTA可檢測和量化斑塊內新生血管數量［27-28］，但其評估價值不及HRMRI［29-31］。近年來，分子影像學、血管內超聲、光學相干斷層掃描檢查技術也被許多機構作為傳統影像學檢查的補充，其可以在分子水平檢測動脈粥樣硬化斑塊發展情況以及不穩定斑塊，發現斑塊炎癥、新生血管形成等重要血管壁信息［32-34］。然而，動脈粥樣硬化斑塊是多個病理生理機制作用的結果，僅憑一種影像學檢查或一種征象預測腦血管疾病風險并不可靠，多模態、多種影像學檢查結合有助于腦血管疾病風險分層。

2 顱內外動脈并存粥樣硬化斑塊特征與腦血管疾病的相關性

動脈粥樣硬化斑塊主要通過斑塊造成管腔狹窄或阻塞及斑塊破裂兩種形式引起腦血管事件（一個或多個部位的缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發作），通常表現為突發的、與動脈供血區相對應的局灶性神經系統癥狀［15］。

2.1 斑塊狹窄與腦血管疾病的相關性 既往有多項研究分析了顱內外動脈并存斑塊狹窄對腦血管疾病的影響，其中一項基于香港人群的研究顯示，癥狀性顱內外動脈并存斑塊狹窄患者5年累積死亡率、卒中復發率和不良結局發生率分別為31%、41%和51%［4］。MAN等［35］研究證實，伴有顱內外動脈并存斑塊狹窄的缺血性腦卒中患者遠期預后較差，發生血管事件或死亡的風險較高。HOSHINO等［36］研究報道，有明顯顱內動脈斑塊狹窄的患者合并顱外動脈斑塊狹窄時不良心血管事件發生風險從9.0%增加至23.4%。此外，還有研究發現，一些預后良好的腦血管疾病如短暫性腦缺血發作、短暫性腦梗死癥狀、磁共振彌散加權成像陰性的缺血性腦卒中患者，合并顱內外動脈并存斑塊狹窄時，其卒中復發及復合血管事件發生風險更高［37-38］。由此可見，顱內外動脈并存斑塊狹窄可能嚴重影響腦血管疾病的發生及患者預后。雖然已有研究提示，顱內動脈斑塊狹窄與顱外動脈斑塊狹窄間存在相關關系［11，39］，但具體機制并不明確。

2.2 斑塊鈣化與腦血管疾病的相關性 作為系統性動脈粥樣硬化性疾病的標志，斑塊鈣化與腦卒中密切相關［40-41］，盡管斑塊鈣化在斑塊易損性中的作用是矛盾的，但越來越多的證據發現，斑塊鈣化的類型、數量和位置均與IPH密切相關［42-43］，斑塊外周薄鈣化可能是血管外膜慢性炎癥的標志［41］，這表明斑塊鈣化在斑塊易損性中起著重要的作用。一項基于中國動脈粥樣硬化風險評估（CARE-Ⅱ）數據的研究探討了顱內外動脈并存粥樣硬化與同側急性腦梗死的相關性，結果發現，顱內動脈斑塊狹窄合并斑塊鈣化與同側急性腦梗死相關［44］。國內外對于顱內外動脈并存粥樣硬化斑塊鈣化與腦血管疾病相關性的報道少，故斑塊鈣化對腦血管疾病的影響仍需要更多研究進一步證實。

2.3 斑塊LRNC與腦血管疾病的相關性 LRNC是易損斑塊的重要特征，既往研究表明，斑塊LRNC與卒中風險增加有關，特別是當LRNC占比＞40%（LRNC占比=LRNC面積/壁面積×100%）時，斑塊更容易出現纖維帽破裂和IPH［45-46］。LI等［13］采用心血管磁共振對2周內有前循環系統癥狀的患者進行顱內外動脈成像，發現顱內動脈斑塊狹窄合并頸動脈粥樣硬化斑塊、顱內動脈斑塊狹窄合并顱外頸動脈粥樣硬化斑塊LRNC與血管事件相關。CARE-Ⅱ研究表明，顱內動脈斑塊狹窄合并頸動脈粥樣硬化斑塊LRNC與同側急性腦梗死相關［44］。顱內動脈斑塊狹窄合并頸動脈粥樣硬化斑塊LRNC可能代表顱內動脈和顱外頸動脈均存在易損斑塊。研究表明，頸動脈粥樣硬化斑塊LRNC與同側腦缺血事件相關［47］，但LI等［13］研究提出，這些并存粥樣硬化斑塊的顱內外動脈不一定與腦血管疾病同側，提示未來研究可能需要分析不同側別顱內外動脈并存粥樣硬化斑塊的特征及其與腦血管疾病的相關性。

2.4 IPH與腦血管疾病的相關性 IPH是易損斑塊的關鍵特征之一，其具體的病理生理機制尚不明確，主要是粥樣硬化斑塊增大引起組織缺氧，刺激新生血管形成，而新生血管的滲漏可形成IPH［48］。Meta分析結果顯示，無論是否出現臨床癥狀，IPH均與患者未來的卒中風險增加有關［49］。然而，LI等［13］研究結果并未發現顱內動脈斑塊狹窄合并頸動脈IPH與隨后的血管事件相關。XU等［12］在探討顱內外動脈并存粥樣硬化斑塊特征時并未發現易損斑塊特征（斑塊鈣化、LRNC、IPH）與缺血性腦卒中復發相關。

易損斑塊特征與腦血管疾病相關性的研究結果存在差異，一方面可能因為研究的樣本量小及研究人群的異質性，另一方面可能是顱內外動脈并存粥樣硬化斑塊分布、易損性特征不同所致。既往研究報道，相較于顱外動脈，顱內動脈粥樣硬化斑塊發生率低、斑塊LRNC少見，但IPH發生率高、血管狹窄程度更嚴重［50］，且IPH多見于后循環［51］，而目前已發表的研究多針對前循環血管。但顱內外動脈并存粥樣硬化斑塊分布特點尚不清楚，易損斑塊特征差異也缺乏研究證據。除此之外，動脈粥樣硬化病變在不同側別的顱內外動脈間復雜的關聯也可能是影響研究結果的原因之一。有研究報道，在癥狀性腦血管疾病中，存在斑塊易損性特征（IPH、薄和/或破裂的纖維帽等）的左側顱外頸動脈粥樣硬化斑塊與同側大腦中動脈斑塊狹窄相關，但在右側并未發現這種關聯［52］，提示促進雙側顱內外動脈并存粥樣硬化斑塊進展的因素可能不同。由此可見，顱內外動脈并存粥樣硬化斑塊易損性特征對腦血管疾病風險的預測價值有待進一步明確。

2.5 斑塊強化與腦血管疾病的相關性 多項研究報道，顱內外動脈并存粥樣硬化斑塊強化與腦血管事件相關［53-56］，有學者認為，斑塊強化可能是血管內皮炎癥反應的標志，而炎癥引起的內皮屏障是斑塊強化的主要原因［57］。CUI等［58］在調整了血管狹窄程度、IPH和傳統動脈粥樣硬化危險因素后發現，多區域頸動脈粥樣硬化斑塊強化程度對急性腦梗死的預測效能較單一區域頸動脈粥樣硬化斑塊好，但由于該研究為橫斷面研究，并不能明確斑塊強化對未來腦血管疾病的預測價值。斑塊強化程度在疾病不同時期的變化也存在爭議，有學者認為，斑塊強化程度可反映不穩定粥樣硬化斑塊的動態演變情況，急性腦卒中早期癥狀性粥樣硬化斑塊明顯強化，但隨著發病時間延長斑塊強化程度減弱［59-60］；然而，也有研究者認為疾病后期粥樣硬化斑塊仍存在持續強化［61］。多區域動脈粥樣硬化斑塊強化程度可能反映動脈粥樣硬化新生血管形成情況或總的炎癥負擔。未來，通過分子影像學、血管內超聲、光學相干斷層掃描檢查技術對粥樣硬化斑塊炎癥的準確評估有望明確顱內外動脈并存粥樣硬化斑塊強化與腦血管疾病的相關性。

3 小結

綜上所述，顱內外動脈并存粥樣硬化斑塊在亞洲人群中常見，諸多研究表明顱內外動脈并存粥樣硬化斑塊增加了動脈粥樣硬化疾病負荷、腦血管疾病發生風險，雖然顱內外動脈并存粥樣硬化斑塊易損性特征與腦血管疾病的相關性尚存在爭議，但積極推動多血管床斑塊研究對心腦血管疾病防治具有重要意義。未來需要覆蓋整個頭頸部的快速、簡便的成像技術來確定多血管床斑塊及狹窄的存在、評估斑塊易損性特征，多模態影像學技術結合臨床表現、分子生物學將有助于精準診斷和預測嚴重血管事件的發生。

作者貢獻：薛麗麗、王靈杰、石彩云進行文章的構思與設計、可行性分析，文獻/資料收集、整理，論文的修訂；薛麗麗撰寫論文；張華負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。