頭孢他啶/阿維巴坦聯合氨曲南治療燒傷合并產NDM-5霍氏腸桿菌血流感染1例

劉亮亮，閆 利，靳 穎，張 引，劉慧敏，韓海燕，李國強

耐碳青霉烯細菌(carbapenem-resistant organism，CRO)感染是重癥監護室(ICU)經常面臨的棘手問題，臨床可選擇藥物少，病死率高。2019年末，頭孢他啶/阿維巴坦(CZA)在國內上市，它對產Ambler A、C和D類內酰胺酶，包括超廣譜內酰胺酶(extended spectrum-lactamases，ESBLs)、頭孢菌素酶和碳青霉烯酶(如KPC和OXA-48碳青霉烯酶)的細菌具有出色的體外活性，增加了一個臨床治療選擇，解決了部分產碳青霉烯酶細菌感染問題。但是，CZA對于產B類金屬內酰胺酶(MBL)，如新德里金屬β-內酰胺酶(NDM)的細菌仍無效，而單環內酰胺類抗生素氨曲南(ATM)雖可被某些廣譜A類和C類內酰胺酶水解，但不被MBL水解，ATM對于單產MBL的CRO是有效的[1]。對于存在多重耐藥機制產MBL的CRO，體外實驗顯示ATM/CZA具有良好抗菌活性。ATM/CZA聯合治療方案國外也有多篇文獻報道，但目前國內尚未見ATM/CZA聯合治療產NDM-5的耐碳青霉烯酶霍氏腸桿菌報道[2,3]，本文首次報告燒傷合并血流感染相關病例1例，并對相關文獻進行復習，旨在提高對ATM/CZA聯合治療產MBL的CRO感染的認識。

1 病例報告

患者，男，54歲，主因“熱鋼材致傷軀干2 h”于2020-10-01收入我院燒傷科，既往體健，入院診斷：燒傷，52%總體表面積(TBSA)，其中四肢4%為深Ⅱ°，軀干、臀部、四肢48%為Ⅲ°。血常規：白細胞26.57×109/L，中性粒細胞絕對值24.05×109/L，中性粒細胞百分比90.4%，淋巴細胞絕對值1.32×109/L，淋巴細胞百分比5%，紅細胞5.41×1012/L，血紅蛋白179 g/L，血小板293×109/L。于入院第2、4天行四肢及軀干清創、自體皮+異體皮移植術。2020-10-26出現發熱，最高體溫38.5 ℃，給予美羅培南、莫西沙星、利奈唑胺等抗感染治療無效，體溫37.8～38.7 ℃。2020-10-30再次行自體皮+異體皮移植術。2020-11-04創面分泌物培養、血培養結果為陰溝腸桿菌；藥敏結果(MIC單位，g/ml): 左氧氟沙星MIC=4，頭孢他啶MIC≥64，亞胺培南MIC≥16，厄他培南MIC≥8，頭孢哌酮/舒巴坦MIC≥64，頭孢曲松MIC≥64；復方新諾明MIC≤20，替加環素MIC=1，燒傷科根據藥敏結果調整抗生素為美羅培南(1 g，1次/8 h)聯合替加環素(首劑100 mg；50 mg，1次/12 h)，發熱癥狀未緩解，最高體溫達40 ℃，降鈣素原(PCT)呈逐漸升高(11月7日0.15 ng/ml，11月14日7.79 ng/ml)，于2020-11-15轉入呼吸與危重癥醫學科。

轉入時有明顯創面，血常規：白細胞17.65×109/L，中性粒細胞絕對值13.45×109/L，中性粒細胞百分比76.3%，淋巴細胞絕對值2.62×109/L，淋巴細胞百分比14.8%，紅細胞4.21×1012/L，血紅蛋白127 g/L，血小板146×109/L。肝腎功能示白蛋白26.7 g/L，總蛋白54.4 g/L，總膽紅素11.0 μmol/L，谷丙轉氨酶22 U/L，谷草轉氨酶51 U/L↑(15～40 U/L)，γ-谷氨酰轉肽酶15 U/L，尿素氮10.2 mmol/L↑(3.1～8.0 mmol/L)，肌酐32 mol/L↓(57～97 mol/L)，PCT11.38 ng/ml。調整抗生素為CZA(2.5 g，1/8 h，4 h泵入)聯合替加環素(100 mg，1/d)，同時積極給予營養支持、輸血、輸注人血白蛋白等支持治療。2020-11-17軀干及四肢創面分泌物拭子送病原微生物宏基因組檢測(mNGS)示陰溝腸桿菌復合群(霍氏腸桿菌)，血標本mNGS檢測結果回報為霍氏腸桿菌，繼續進行4 d血培養結果仍為陰溝腸桿菌(藥敏結果與11月4日相同)，將創面分泌物拭子標本(11月17日)、血標本(11月18日)和血培養陽性樣本(11月23日)行細菌鑒定確定為陰溝腸桿菌復合群中霍氏腸桿菌，為同一菌株，通過全基因組測序(Illumina)發現β內酰胺耐藥基因為blaNDM-5、blaACT-36、blaCTX-M-14，三個耐藥基因的長度分被為270、381、291 bp，組裝序列均能100%覆蓋，其中基因blaNDM-5 和blaCTX-M-14完全匹配。

截至2020-11-23，患者仍每日發熱，體溫38.3～39.5 ℃，按照菌種鑒定、耐藥基因情況和聯合藥敏試驗結果，2020-11-23調整抗生素為CZA(2.5 g，1次/8 h，4 h泵入)聯合ATM(2 g，1次/6 h，2 h泵入)，繼續每日留取血培養送檢，聯合用藥24 h血培養轉陰性，此后換藥或手術(于綜合重癥醫學科期間再次行3次創面清創植皮手術)后仍有間斷發熱，多次復查細菌血培養均為陰性，PCT由9.86 ng/ml下降至0.05 ng/ml。2020-12-30生命體征穩定，創面基本封閉，體溫正常，復查血常規、肝腎功能、PCT<0.05 ng/ml，停止ATM/CZA聯合用藥，轉至燒傷科繼續康復治療。

2 討 論

目前，世界范圍內的產MBL菌株主要包括銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌和腸桿菌屬。B類金屬內酰胺酶(MBL)包括維羅納整合子編碼金屬β內酰胺酶(verona-integron-encoded metallo-beta-lactamase,VTM)、亞胺培南水解β內酰胺酶(imipenem-hydrolyzing-beta-lactamase,IMP)和NDM，這些酶幾乎能水解除氨曲南(ATM)外的所有β內酰胺類抗生素。對于產NDM的耐碳青霉烯類腸桿菌屬細菌，單用ATM或CZA均無明顯效果。2016年國外首次報道經米諾環素和多黏菌素E治療無效的產MBL的嗜麥芽窄食假單胞菌血流感染患者經ATM/CZA聯合治療后細菌被迅速清除，90 d后隨訪無復發[4]。隨著CZA的正式上市，對于產MBL的CRO導致的嚴重感染，ATM/CZA聯合治療成功病例逐漸增多。Benchetrit等[5]2020年報告2例產NDM-1肺炎克雷伯氏菌感染移植術后病例。在治療結束后3～4周，其他部位產NDM-1肺炎克雷伯氏菌感染復發，相同ATM/CZA治療方案仍然有效。

除對產MBL的嗜麥芽窄食單胞菌及肺炎克雷伯菌表現出良好抗菌效果外，ATM/CZA聯合對于合并產NDM-1及IMP的陰溝腸桿菌亦具有較好的抗菌效果。2017年Marshall等[1]報道ATM/CZA聯合成功治療產NDM-1陰溝腸桿菌導致置換后關節腔感染病例。Cairns等[6]報道4例器官移植術后產IMP-4陰溝腸桿菌感染病例，給予ATM/CZA聯合治療后均獲得快速細菌清除，3例治愈，1例死于骨髓移植的其他合并癥。有學者對1例產NDM-1和KPC-4霍氏腸桿菌血液病伴血流感染患兒進行報告，在CZA治療無效后給予ATM/CZA聯合治療2周，臨床和細菌學均治愈[7]。ATM/CZA聯合用藥的原理在于通過阿維巴坦抑制除MBL外其他內酰胺酶，使其不能水解ATM，而ATM對MBL保持穩定，從而保留ATM對產B類金屬酶腸桿菌科細菌的“攻擊”活性。

綜合以上文獻，對于單產NDM-1或IMP-4，或同時產KPC或OXA-48的CRO感染(包括血流感染、深部組織感染等)，ATM/CZA聯合治療均有效且相對安全。ATM/CZA聯合治療與其他治療方案相比，死亡風險降低60%，治療失敗率降低70%，住院時間縮短50%。同時，ATM/CZA聯合方案急性腎損傷的發病率(1.9%)也明顯低于以多黏菌素E為基礎的其他聯合方案(33.3%)[8-10]。

目前，關于ATM/CZA聯合使用的最佳劑量及用藥方式(靜脈輸注或持續泵入)臨床仍存在爭議。原因在于兩藥聯合后其最佳藥代動力學/藥效學(PK/PD)目標尚不明確。CZA的PK/PD目標為游離頭孢他啶濃度大于8 mg/L超過用藥間隔時間50%和游離阿維巴坦濃度大于1mg/L超過用藥間隔時間50%。目前推薦劑量的目標達成可能性超過90%[11]。每6 h以1500 mg/500 mg 的ATM/AVI治療PK/PD目標的達成可能性超過90%[12]。Yasmin等[7]的治療方案中CZA以50 mg/kg與ATM 50 mg/kg的劑量，均按8 h/1次并延長輸注3 h，監測藥物濃度證實ATM/AVI均達到PD目標。但Falcone等[8]的研究中，CZA以2.5 g的劑量8 h/1次，50%延長輸注2 h，50%為持續泵入，ATM 2 g的劑量，8 h/1次并延長輸注2 h，臨床證實能達到PK/PD目標。ATM/CZA聯合治療后8 h內即可觀察到殺菌作用，48 h內病原體完全清除，7 d內無細菌再次生長及耐藥產生。先給予CZA再給予ATM方案劣于同時給藥，延長輸注時間增加殺菌作用[13]。

本例燒傷患者普通血細菌培養為陰溝腸桿菌，經mNGS檢測創面分泌物及外周血、菌種鑒定明確為陰溝腸桿菌復合群中的霍氏腸桿菌。陰溝腸桿菌復合體(enterobacter cloacae complex，ECC)包含陰溝腸桿菌、霍氏腸桿菌等多個菌種及亞種，近年來，耐碳青霉烯ECC菌株臨床檢出率逐年升高，其中霍氏腸桿菌是最為主要的菌種。NDM-1是其攜帶最主要耐藥基因[14]。與NDM-1不同，NDM-5具有更強的水解內酰胺類抗生素的能力。NDM-5主要在大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌中檢測到[15,16]，霍氏腸桿菌檢測出NDM-5是首次報道，國內尚無ATM/CZA聯合治療產NDM-5霍氏腸桿菌的臨床病例報道。本例患者轉入重癥科后，我們采用CZA聯合替加環素治療，并未有效控制感染，血培養仍為陽性。重新調整為ATM/CZA聯合治療的最大劑量殺菌方案(ATM 2g，1次/6 h靜脈泵入，同時給予CZA 2.5 g，1次/8 h靜脈泵入)，24 h后血培養轉陰，感染得到有效控制。另外，體外聯合藥敏試驗提示，單用CZA無效，而ATM/CZA聯合后ATM的MIC由24 g/ml降至0.25 g/ml，提高了ATM對產NDM-5霍氏腸桿菌的抗菌效果。結合診療過程及藥敏試驗結果，證明ATM/CZA聯用對產NDM-5霍氏腸桿菌同樣有效。

總之，本例燒傷合并血流感染患者采用ATM/CZA聯合方案是治療產NDM-5的霍氏腸桿菌感染的一個重要選擇，效果明顯。特別是對于腎功能正常的患者，常規劑量CZA聯合高劑量ATM能增加殺菌作用、改善預后，應引起臨床高度重視。