針刺與布洛芬治療原發性痛經的腦功能對比研究*

馬蕭童 樊麗華 薛旭升 張勇 張聰 強昆 鄭運松,

(1.陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712046；2.陜西中醫藥大學附屬醫院，陜西 咸陽 712000；3.北京中醫藥大學孫思邈醫院，陜西 銅川 727100)

原發性痛經(primary dysmenorrhea,PDM)于月經來潮第1～2年即發病，表現為經前或經期下腹部痙攣、墜脹痛[1]，可牽涉其他臟器引發相應伴隨癥狀。布洛芬為代表的非甾體類抗炎藥是目前臨床治療PDM的一線類藥物，俗稱“痛經女性之友”；而針刺通過刺激穴位來疏通經脈、調和氣血，在緩急止痛的同時還能調理情緒、改善認知。靜息態功能磁共振成像(resting state fMRI,rs-fMRI)技術的發展使針刺腦效應機制的生動呈現成為現實，對標記許多慢性疼痛類疾病、精神疾病存在的腦網絡紊亂、輔助評估疾病治療療效具有重大價值[2]。本研究通過對比針刺與布洛芬治療PDM前后腦區的rs-fMRI變化，測量內源性中樞神經變化，增加我們對疼痛易感性和恢復力的理解，希望為臨床治療PDM提供客觀的評估數據及神經影像學依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2020年10月—2021年10月陜西中醫藥大學女學生，共納入PDM患者30例，依據經期先后順序進行編號，使用隨機數字表法分針刺組和布洛芬組(各15例)，健康對照者25例。有綜述提示每組12～15例受試者在fMRI研究中具有統計學意義[3]。本研究已通過陜西中醫藥大學附屬醫院倫理委員會審查認可(審批號：SZFYIEC-YJ——KYBC-2022年第[07]號)。

1.2診斷標準 參照加拿大婦產科協會(SOGC)在2017年制定的《原發性痛經共識指南》[4]中的西醫診斷標準及《中醫婦科學》[5](張玉珍主編)中的痛經中醫診斷標準。

1.3納入標準 18歲～30歲，未育，右利手；符合原發性痛經中西醫診斷標準；月經周期基本規律(28±7)天；連續3個月經周期的疼痛視覺模擬量表評分(visual analogue scale,VAS)≥40 mm；第一次rs-fMRI掃描前VAS≥40 mm；對針刺有反應；無布洛芬藥物過敏史；受試者簽署知情同意書，自愿參加本研究。

1.4排除標準 經婦科檢查發現由于子宮或卵巢病變引起的繼發性痛經者；有嚴重的原發性疾病、精神疾病、哮喘以及血液系統疾病；懷孕或備孕；治療前一周內服用過止痛藥、濃茶、咖啡、鎮靜藥，三個月內服用過避孕藥者；有MRI掃描禁忌癥者；MRI掃描發現嚴重頭顱解剖結構不對稱和或器質性病變。

1.5治療方法

1.5.1針刺治療 穴位選取關元穴、雙側三陰交，參照2006年中華人民共和國國家標準(GB/T 12346-2006)《腧穴名稱與定位》的定位標準。針具選用華佗牌一次性無菌針灸針(蘇州醫療用品廠有限公司生產，規格：1.5寸，0.3 mm×40 mm)，配備TDP紅外線治療儀(重慶市國人醫療器械有限公司生產，型號及規格：TDP-L-I-8A)、消毒棉球、75%酒精等。針刺操作規范參照全國中醫藥行業高等教育“十二五”規劃教材《針灸學》[6]中的方法進行，具體步驟為：患者仰臥于檢查床上，暴露小腹及雙側腳踝；針灸師手消并進行施術部位消毒，穴位定位后采取指切進針法(雙側三陰交)、舒張進針法(關元穴)進針，針刺深度控制在1～1.5寸，采用平補平瀉行針手法使患者獲得向會陰部放射的針感，每療程行針3次，每次間隔10 min，整個過程使用TDP紅外線治療儀照射患者小腹部以加速血液循環、松弛肌肉，輔助加強針刺療效。患者于經期前7天開始針刺，月經來潮時停止，每日1次為一個療程，每次30 min，治療一個月經周期。

1.5.2西藥治療 統一使用布洛芬緩釋膠囊(中美天津史克制藥有限公司生產，0.3 g/粒)，布洛芬組于經期第1天痛經時服用，每天至多服用兩次，一次一粒。

1.6rs-fMRI掃描及評分 所有受試者于入組后第1個月經期的第1～2天內接受首次rs-fMRI掃描及量表評分，針刺組于針刺療程結束后第1個月經期的第1～2天內、布洛芬組于用藥后8 h內進行第二次rs-fMRI掃描及量表評分。

1.7觀察指標 ①人口學及月經基本資料，包括年齡、身高、體重、月經周期、經期時間、月經量、月經顏色、生命體征等；痛經資料，包括VAS、COX痛經癥狀量表(the cox menstrual symptom scale,CMSS)、焦慮自評量表(self-rating anxiety scale,SAS)、抑郁自評量表(self-rating depression scale,SDS)；②使用Siemens Skyra 3.0 T磁共振掃描儀、20通道頭頸聯合線圈，rs-fMRI掃描參數：重復時間2000 ms，回波時間26 ms，層厚4.0 mm，層數35，體素大小 3.5×3.5×4.0 mm3，視野224×224 mm2，掃描時間8 min 6 s，共采集240個時間點；高分辨率T1結構像掃描參數：重復時間2530 ms，回波時間3.37 ms，層厚1.0 mm，層數192，體素大小1.0×1.0×1.0 mm3，視野256×256 mm2，掃描時間5 min 56 s。基于Matlab2013b平臺，運用預處理及統計分析軟件Restplus、SPM12及圖像處理軟件BrainNet、xjview、MRIcron進行展示，獲得局部一致性(regional homogeneity,ReHo)統計參數及腦功能網絡圖。

1.8統計學方法 使用SPSS 22.0統計軟件對三組受試者基本資料行方差分析，針刺組、布洛芬組痛經資料及治療前后量表評分行t檢驗，不符合正態分布的資料采用秩和檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。使用SPM12軟件，rs-fMRI數據組間以年齡為協變量進行兩樣本t檢驗，組內進行配對t檢驗，將單體素閾值P<0.05，團塊大小≥100個體素(voxels)的結果定義為具有顯著差異的腦區。

2 結果

2.1三組受試者基本資料分析 差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2兩組PDM患者治療前痛經資料分析 差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3兩組PDM患者治療前后經期量表評分比較 針刺后患者VAS、CMSS、SAS、SDS評分較針刺前減低，差異均有統計學意義(P<0.05)，用藥后患者VAS、CMSS、SAS評分較用藥前減低，差異有統計學意義(P<0.05)，SDS評分差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

2.4針刺與布洛芬療效比較 布洛芬組治療前后VAS評分差值、SAS評分差值略高于針刺組，其余評分差值為針刺組高于布洛芬組，故針刺組整體效果優于布洛芬組，見圖1。

2.5rs-fMRI掃描結果

2.5.1PDM患者與健康女性ReHo差異腦區 PDM患者較健康女性ReHo增高的腦區有雙側楔前葉、雙側內側和旁扣帶腦回、左側中央后回，ReHo減低的腦區有左側顳下回、右側額中回、右側顳上回，見表4、圖2。

2.5.2針刺組治療前后ReHo變化腦區 針刺后較針刺前ReHo值顯著增高的腦區有左側中央前回、左側中央后回、右側眶部額中回等，ReHo值顯著減低的腦區有左側距狀裂周圍皮層、右側后扣帶回、雙側楔前葉等，見表5、圖3。

2.5.3布洛芬組用藥前后ReHo變化腦區 用藥后較用藥前ReHo值顯著增高的腦區有右枕葉、雙側頂上回、左側中央后回等，ReHo值顯著減低的腦區有右側前扣帶和旁扣帶腦回、雙側內側和旁扣帶腦回等，見表6、圖4。

3 討論

原發性痛經女性經期子宮內膜分泌前列腺素增多，前列腺素E2α與痛覺神經上的EP3受體結合，激活大腦痛覺區域[7]；布洛芬通過抑制環氧化酶1和2的活性來抑制前列腺素的合成，對治療慢性不尖銳的疼痛效果顯著。總結中醫針刺治療PDM選穴中三陰交、關元穴使用頻率位居第1、2[8]，早期有研究者[9]在刺激小鼠關元穴后，使用神經束路追蹤技術觀察到與子宮的傳入投射纖維(L4～S3)[10]相同的神經傳輸路徑，證實了針刺關元穴可改善子宮功能紊亂的作用。本研究選擇穴位配伍來提高針刺對機體刺激量，發揮穴位間的協同作用，并設置布洛芬組，對比觀察針刺與布洛芬治療PDM療效及誘發的中樞響應機制。

本研究中PDM患者較健康女性雙側楔前葉、雙側內側和旁扣帶腦回、左側中央后回ReHo增高，左側顳下回、右側額中回、右側顳上回ReHo減低。多項研究已證實PDM患者楔前葉在皮層厚度、腦血流量、功能連接強度及密度等方面均存在異常[11]，推測常年經期疼痛刺激使機體發生中樞敏化或神經元可塑性改變，疼痛相關腦區神經元及腦網絡內外連接較正常人表現為激活/抑制。中央后回分布于軀體感覺皮層，傷害性刺激傳入該區后經疼痛編碼可使刺激強度加深[12]，PDM患者往往在經前就表現有小腹不適，越接近經期癥狀越嚴重，可能與中央后回激活使疼痛漸進性增強有關。額中回屬于前額葉皮層(prefrontal cortex,PFC)，是“疼痛矩陣”的重要組成部分[13]，又是腦功能執行中樞，其整合大腦其他領域的傳入信息，驅動機體作出情感選擇，從而調整對疼痛的認知。痛經發作可誘發恐懼、悲傷、極度疲倦、苦惱等種種消極心理，顳葉主司聽覺，又參與記憶形成與情緒調控，該皮層神經元活性下降/皮質體積減低多與負性情緒相關，本研究中左側顳下回、右側顳上回ReHo減低與前人研究結果一致。中部扣帶回司職人體認知控制、行為抑制等內感受性神經活動，王寶明等[14]發現中扣帶回神經元活動增強時表明機體啟動抑制機制來對抗不良情緒的刺激,PDM患者雙側中扣帶回被激活可以認為是掃描過程中患者對抗腹痛、噪音等不適感的一種應激表現。

研究結果顯示兩種療法均可緩解患者痛經及伴隨癥狀，但布洛芬組抑郁癥狀改善不顯著，使用量表評分手法主觀性較強，結合PDM患者異常腦區結果，借助rs-fMRI技術可以明確顯示兩種療法解痙止痛的神經機制。經前針刺治療PDM引起的腦區改變主要分布在默認模式網絡(default mode network,DMN)，如：楔前葉、后扣帶回、角回、顳葉皮質；感覺運動網絡(sensorimotor network,SEN)，如：中央前回、中央后回；二者均與疼痛反應、情緒表達關系密切。DMN在人腦處于靜息狀態下是相對活躍的，是大腦許多復雜活動的核心支撐網絡[15]，發揮有調節疼痛感知、負面情緒體驗、自身意識整合的關鍵作用。DMN由多個并立的獨立網絡組成，其中PFC功能強大，有關記憶、判斷、思維、情感等高級智能活動的聯系纖維錯綜復雜，接受并整合疼痛內外側系統的最終信號[16]；據悉PFC激活增加可抑制內側丘腦和中腦之間的功能連接以抑制疼痛體驗[17]，張會平等[18]在焦慮癥腦功能研究中發現患者楔前葉功能增高而PFC功能減低。結合前人研究成果，針刺組在治療后雙側楔前葉ReHo降低，PFC的ReHo增高可以解釋患者疼痛緩解，情緒改善征象；此外SEN作為大尺度靜息態網絡之一，與其他包括疼痛基質在內的多個腦區存在廣泛重疊[19]。馬秋富教授[20]提出SEN在功能上分兩個亞系統分別驅動內外感受行為，介導疼痛認知行為和情感體驗；王永霞等[21]針刺PDM患者三陰交后左側中央后回低頻振幅增加，說明針灸可提升SEN活性使患者加深對疼痛的注意和記憶感知。綜合本次研究結果，進一步印證了針刺組穴可發揮雙向調節作用調制相關腦網絡來發揮特異效能[22]。

布洛芬治療PDM引起患者背側注意網絡(dorsal attention network,DAN)和執行控制網絡(control network,ECN)的特異性激活。ECN中的扣帶皮層是邊緣系統成分之一，程健等[23]在疼痛共情腦網絡機制研究中總結到女性對疼痛刺激更加敏感，女性面對疼痛時邊緣系統激活程度要高于男性，且邊緣系統相關腦區激活可使內側痛覺通路發生異常導致患者痛閾增高[24]。國外研究者使用探照燈映射分析得疼痛表征局限于前扣帶回皮質[25]，其接收來自丘腦腹內側核的纖維投射，參與疼痛網絡相關的情感信息編碼，患者用藥后扣帶皮層神經元活性廣泛減低提示布洛芬抑制了疼痛下行調制系統，使疼痛易化減弱。DAN(頂葉溝區域、枕葉視外側皮質)在面向外部、需要注意力的任務中發揮主要功能，通過對外部感官的關注而參與內部形式的心理狀態和自發認知[26]；疼痛由多種元素構成，感知包括傷害特征辨別、認知評估、情感動機等功能活動，DAN正激活或許表明患者痛感解除，注意力從疼痛體驗中脫離，這可能是布洛芬治療PDM的靶點之一。

本次招募的PDM患者病程大都在7～8年甚至更長，多年痛經癥狀刺激使患者發生中樞痛覺調制系統功能異常，針刺療程較長但整體調理效果更優，有望從根本上糾正中樞痛覺通路異常，布洛芬止痛治標不治本但見效較快，二者皆利弊且并不均適用于所有PDM女性，后期可適當延長針刺治療周期，并設置假針刺對照組，觀察針刺遠期療效。未來借助先進的多模態腦影像技術、詳盡的個體行為學表型、精準的定量物理測量方法[27]，交叉融合多學科，細分疼痛神經影像標記物，實現個性化精準醫療。