1例以血小板減少為首發癥狀的肝豆狀核變性患兒的藥學監護

劉 群，侯若琳，何大可*，楊 銳

0 引言

肝豆狀核變性也稱Wilson病(Wilson disease，WD)，屬于常染色體隱性遺傳疾病，是由于銅轉運ATP7B基因突變導致的銅代謝障礙性疾病，發病率為1/30 000，好發年齡為5～35歲[1]。臨床表現主要為神經系統病變和肝臟病變，也表現為腎、骨骼和眼等部位癥狀[2-3]。梁娜[4]的研究顯示，角膜K-F環陽性在神經系統病變為100%，其中以血小板減少為首發癥狀的報告比較少見。本文主要介紹1例以血小板減少為首發癥狀的WD患兒的藥學監護，探討此類患兒藥學監護要點，使患兒達到長期合理用藥的目的，幫助患兒恢復正常生活和學習。

1 病例資料

患者，男，13歲，身高158 cm，體重44.7 kg。因“頭痛9個月，加重伴視物模糊、嘔吐2月余”于2022年1月21日入院。①現病史：9個月前患兒“發熱1 d”后出現頭痛，右側前額為主，疼痛可忍受，間隔數天一次。后頭痛頻率和程度較前加重，且脾氣逐漸暴躁，近2月較顯著。近期出現不能自主控制的間歇性流涎、肌張力障礙。因頭痛影響學習，在校成績較前有退步。2周前至當地醫院住院(2022.1.3-1.12)，血常規顯示WBC 3.17×109/L，N% 51.8%，Hb 127 g/L，PLT 54×109/L，頭顱MRI示：雙側基底節區、丘腦異常信號，考慮炎性改變？大枕大池或枕大池囊腫；副鼻竇炎。外院予以地塞米松、甘露醇、阿昔洛韋治療；現患兒仍有間歇性頭痛、頭暈。②既往史：3年前“淋巴結炎”治療后好轉；有海鮮過敏史；追問病史，患兒自幼血小板偏低(具體不詳)，近2年易鼻衄，多次檢查血小板在(54～78)×109/L，平素體育活動可，近2年走路時身體喜偏向一側。③入院檢查：T 36.9 ℃，P 80次/min，R 19次/min，BP 118/68 mmHg。神志清，精神可，無皮疹及出血點。神經系統體格檢查：共濟運動正常，雙側巴氏征(-)、Gordon、Chaddock、Oppenheim、Schaeffer、Gonda(-)。入院診斷：①頭痛待查；②血小板減少原因待查。

2 主要治療經過

患者入院后積極完善相關檢查，血常規顯示血小板計數75×109/L；腦脊液培養無細菌生長；腦脊液生化檢查葡萄糖稍低，氯稍高；銅藍蛋白0.03 g/L(>0.2 g/L)，肝腎功能等無明顯異常；K-F環陽性；腹部B超：肝硬化表現，伴脾腫大脾亢，肝功能Child-Pugh A級；同時行基因檢測，ATP7B基因檢測結果為：①c.2975C>T(p.P992L)，為錯義突變；②c.2333G>T(p.R778L)，為錯義突變。

入院初期患兒有頭痛、嘔吐表現，給予甲鈷胺注射液、注射用水溶性維生素營養神經，甲強龍2 mg/(kg·d)減輕炎癥反應，同時加西咪替丁注射液抑酸對癥治療。1月29日整合檢查結果，K-F環陽性，銅藍蛋白0.03 g/L，24 h尿銅292 μg/L(0～50 μg/L)，結合外院頭顱MRI結果，根據指南[2]Leipzig評分>4分，明確診斷為肝豆狀核變性，立即停用以上藥物，予二巰丙磺鈉注射液聯合葡萄糖酸鋅片減銅治療，驅銅共7個療程。二巰丙磺鈉第1療程劑量5 mg/(kg·d)，第2療程增加劑量至10 mg/(kg·d)，第5療程繼續加量至16.7 mg/(kg·d)。其他對癥治療，如地榆升白片升血小板，利培酮改善神經癥狀等。患兒治療過程中頭痛、流涎、肌張力障礙逐漸改善，情緒也逐漸平穩。入院第56天患兒因住院時間長情緒不穩定吵鬧，要求出院，予患兒帶鋅劑出院，擬門診采用二巰丁二酸膠囊進行驅銅治療。

3 藥物治療分析及監護

3.1 驅銅治療的監護分析 WD確診后應盡早開始驅銅治療，且需終生治療，治療過程中必須定期監測患兒的療效、不良反應和依從性[2]。WD驅銅治療藥物分兩大類，一是增加尿銅排泄的螯合劑，有青霉胺、二巰丙磺酸鈉、二巰丁二酸鈉等；二是阻止銅吸收藥物，主要為鋅劑。

3.1.1 二巰丙磺鈉的治療 國內外指南均首選青霉胺治療WD[2,5-6]，約有30%WD的患者因不耐受其不良反應停藥[2]。國外研究發現，在使用青霉胺的患者中，約10%～50%的患者在用藥早期短暫加重神經癥狀[6]，有半數發展為不可逆性；國內研究發現，約46.9%的患者服用青霉胺后神經精神癥狀加重，其中40%不能緩解；且研究指出，以構音障礙和肌張力高為表現的初診患者，使用青霉胺后出現神經系統癥狀加重的概率更高[7]。故青霉胺更適合肝型WD，不適合腦型WD。此外，血小板減少也是青霉胺的常見不良反應之一。該患兒以血小板減少為首發癥狀，加之有頭痛、流涎、肌張力障礙等神經精神癥狀，故不適合選擇青霉胺進行驅銅治療。曲恩汀是另一種驅銅效果好的藥物，不良反應少于青霉胺，在國外已取代青霉胺成為治療WD的首選藥，目前中國市場尚無供應[2]。

二巰丙磺鈉的驅銅作用是青霉胺的2.6倍，能促使銅從腦內、血中排出[8]。中國首先用于治療WD，治療后加重神經癥狀等不良反應少于青霉胺[2]。有研究提出，二巰丙磺鈉是治療神經型和暴發型等重癥WD患者的合適選擇[9-11]。2022年版指南[2]推薦兒童劑量為10～20 mg/(kg·d)；成人劑量500～750 mg/d，溶于5%葡萄糖注射液500 ml中靜脈滴注5～6 h。連續5 d，每天1次，間隔2 d為1個療程，可重復6～10個療程。2021年版指南指出，二巰丙磺鈉小劑量逐漸加量的治療方案可減少神經癥狀加重的出現[5]。臨床藥師查閱二巰丙磺鈉注射液說明書，慢性金屬中毒推薦每次2.5～5 mg/(kg·d)。為減少神經癥狀的加重，患兒首次使用二巰丙磺鈉劑量為5 mg/(kg·d)，溶于5%葡萄糖注射液500 ml緩慢靜滴6 h，臨床藥師認為劑量選用合理。有研究提出，在未出現神經癥狀的情況下，二巰丙磺鈉劑量增加，可提高血清銅和尿銅的排除，更好地改善神經癥狀，故應盡量增加二巰丙磺鈉劑量[8]。患兒在第2療程開始增加劑量至10 mg/(kg·d)，第5療程繼續增加劑量至16.7 mg/(kg·d)。藥師認為劑量調整合理，但在第5療程，患兒總劑量已達0.75 g/d，為成人使用量上限，故臨床藥師認為不應再繼續增加劑量，后未增加劑量。

二巰丙磺鈉療效方面，指南提出初始治療7～14 d 24 h尿銅常達峰值(2 000～10 000 μg)，然后呈逐漸降低趨勢[2]。該患兒治療第10天，24 h尿銅大于2 000 μg/L(本院尿銅測量最大值)，尿銅持續高位保持7 d后(治療間歇期除外)下降到2 000 μg/L以下，顯示患兒使用二巰丙磺鈉驅銅療效好。在第5療程再次增加劑量后，24 h尿銅再次大于2 000 μg/L，后逐漸減低。在治療過程中，患兒肌張力障礙、頭痛、流涎和情緒較前改善。患兒因在院時間久(56 d)于3月16號主動要求出院。指南指出，使用螯合劑治療維持期應追求24 h尿銅在200～500 μg，螯合劑停藥48 h后檢測24 h尿銅<100 μg表示驅銅充分、控制較好[2]。3月16日患兒24 h尿銅963 μg，間歇期24 h尿銅366 μg，沒有達到驅銅充分標準，應該繼續二巰丙磺鈉治療，有研究提示，二巰丙磺鈉的集中治療時間不少于4個月[8]，但患兒情緒不佳急于出院，臨床醫生和藥師建議患兒出院后序貫二巰丁二酸膠囊治療，推薦劑量15 mg/(kg·d)，分2次口服，定時到院復查24 h尿銅、血常規等。后因疫情原因患兒匆忙出院未帶二巰丁二酸膠囊，出院后只繼續服用葡萄糖酸鋅片(25 mg，po，tid)減銅治療。

二巰丁二酸是我國研制的重金屬螯合劑，可與組織中銅結合，然后隨尿排出。二巰丁二酸具有脂溶性，可進入血腦屏障，有助于改善神經精神癥狀[2]。可用于肝型和腦型WD，以及不能耐受青霉胺的患者。推薦兒童劑量10～20 mg/(kg·d)，分2次口服，可長期維持治療。

3.1.2 二巰丙磺鈉的不良反應監護 指南指出，二巰丙磺鈉靜脈滴注過快可有惡心、心動過速、頭暈等不良反應[2]。部分患者會出現皮疹、寒戰、發熱等過敏反應。有文獻報道，二巰丙磺鈉治療WD與患兒的血常規異常有相關性[12]，患兒自幼血小板減少，為維持后續驅銅治療，予地榆升白片升白細胞和血小板對癥治療。20%的患者用藥期間會出現肌張力增高、精神癥狀出現或加重等[5]。2月8日患兒情緒不佳，發脾氣暫停二巰丙磺鈉輸注1 d，同時予利培酮對癥治療后好轉，后治療期間未再次出現較大的情緒波動。

3.1.3 鋅劑的治療 2022年版指南中提及阻止銅吸收的藥物有鋅劑和四硫代鉬酸銨[2]。鋅劑誘導腸黏膜細胞產生金屬硫蛋白，金屬硫蛋白與銅強力結合，隨脫落的腸黏膜細胞排出體外。有研究發現，鋅劑與青霉胺的療效相當[13]。鋅劑的長期療效好，但治療1～3個月才能起效，可聯合其他驅銅藥應用或交替使用。有研究提出，間斷二巰丙磺鈉結合鋅劑長期維持，可能是腦型WD患者的有效治療措施[8]。指南推薦5～15歲及體重低于50 kg的兒童，其鋅劑治療劑量為75 mg/d，分3次口服[2,5]。該患兒明確診斷后，予二巰丙磺鈉聯合鋅劑驅銅治療，患兒13歲，葡萄糖酸鋅片25 mg po tid，臨床藥師認為鋅劑使用合理。鋅劑使用不良反應小，主要為胃腸道反應，該患兒服用鋅劑沒有發生相關不良反應。

3.2 血小板治療分析 WD患者的常見受累器官是肝臟，隨病情發展會出現肝硬化，進一步出現脾臟增大脾亢，從而出現血小板和白細胞的減少[2]。該患兒自幼血小板減少，以血小板減少為首發癥狀。患兒影像學檢查顯示肝硬化表現，伴脾腫大脾亢，綜合以上，考慮患兒血小板減少與脾腫大脾亢有關。有研究報告了1例與免疫性血小板減少癥(Immune thrombocytopenia，ITP)相關的WD，患兒為11歲女孩，最初主訴為血小板減少，血小板計數大于50×109/L，沒有出血傾向，未對血小板減少進行治療[14]。《中國兒童原發性免疫性血小板減少癥診斷與治療改編指南》中建議，血小板計數<20×109/L，考慮出血風險增加開始治療[15]。《中國成人血小板減少癥急診管理專家共識》推薦無癥狀、偶然發現的輕度血小板減少(血小板計數>30×109/L)，無活動出血表現，無需任何急診處理[16]。該患兒近2年血小板處于(54～78)×109/L，此次入院檢查血小板為75×109/L，未達以上指南緊急治療標準。考慮該患兒有反復出鼻血以及二巰丙磺鈉治療有血常規異常的風險，予中成藥地榆升白片進行升白細胞和血小板治療，臨床藥師認為合理，建議繼續監測血小板計數，并根據需要及時調整藥物。

3.3 健康宣教

3.3.1 飲食、心理宣教 WD患者的低銅飲食對于病情的控制有重要意義。臨床藥師對患兒和家屬進行飲食宣教，建議該患兒在治療初期避免進食銅含量高的食物，包括動物內臟、豆類、堅果、鴨鵝肉等；避免使用銅用具[2]。減少飲食含銅量較高的食物，牛羊肉、金針菜、香蕉等；可以不限制地食用精白米、禽肉蛋、淡水魚、淡色蔬菜及水果等[17]。另外，如果日常飲用水銅含量高，建議使用凈水系統。建議出院后高蛋白飲食，保證充足營養[2]。

該患兒偶爾情緒不穩定，臨床藥師與患兒進行交談，建議放松心情、與其他小朋友相處玩耍、對治療要有信心并積極配合，充分治療后可以正常生活和學習。隨著驅銅治療的進行和醫生藥師對患兒的心理疏導，在院期間患兒情緒較入院初期有明顯改善，可正常與家屬和小朋友們相處玩耍，情緒趨于穩定。

3.3.2 后期監護 患兒出院后因疫情影響，2個月未到醫院復查，臨床藥師電話隨訪，家屬訴患兒回家以后情緒好轉，各種癥狀也較在院期間好轉。臨床藥師使用改良Young量表對患兒治療前和隨訪時進行評分，量表評分內容主要包括語言、肢體肌張力、震顫、高級神經功能等8個方面16個項目組成[18]，2次評分分別為23分和15分，表示患兒神經精神癥狀有顯著改善。臨床藥師同時提醒家屬，該疾病需要終生治療，患兒應該遵醫囑按時按量服藥，治療期間定期監測癥狀體征、24 h尿銅、血尿常規、肝腎功能、銅藍蛋白等變化，治療期間前3個月每月1～2次，病情好轉后每1～3個月1次，維持治療后每年2～3次[2]。建議患兒方便來院時及時復查，方便調整藥物，注意低銅飲食，家屬予以配合。

4 結論

WD臨床表現復雜，易漏診和誤診。該患兒以血小板減少為首發癥狀，以“頭痛”就診，入住我院后確診WD，立即進行驅銅治療。在治療中臨床藥師通過查閱相關指南和文獻，評估患兒驅銅藥物的使用，并監護患兒的不良反應，對患兒進行飲食和心理宣教，后期電話隨訪患兒病情好轉情況，提醒患兒按時復查。臨床藥師通過循證醫學的方法，逐步參與臨床醫生的治療方案，探索臨床藥師參與需終生治療罕見病的藥學模式，旨在加強WD患兒合理用藥，提高患兒及家屬治療依從性，增加疾病治療信心，幫助患兒早日恢復正常生活和學習。