阿扎胞苷聯合DAG方案治療急性髓系白血病的臨床研究

涂杰霞 彭鵬 柯英 王靜

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一種具有侵襲性的惡性克隆性疾病,雖然年輕AML患者治療緩解率逐年升高,但因老年患者生理功能減退,合并多種基礎疾病,加上老年AML患者因疾病本身出現的不良分子學改變、白血病細胞的耐藥性等因素,導致其疾病緩解率相對較低,預后不佳[1,2]。因此,老年AML患者治療方案的選擇存在較多的爭議性。通過表觀遺傳學研究發現,DNA異常甲基化是AML發病的重要機制之一,因而通過去甲基化藥物(Hypometh-ylating Agents,HMAs)來抑制DNA甲基轉移酶的活性可逆轉基因異常的甲基化,促使細胞恢復正常的分化與凋亡。其中阿扎胞苷是較為常用的HMAs,可在引起DNA去甲基化的同時,發揮其細胞毒作用直接殺傷骨髓中的異常造血細胞,且臨床試驗發現阿扎胞苷可使老年AML患者生存收益[3,4]。據此,2016年阿扎胞苷被獲批可用于治療任何骨髓原始細胞比例的老年AML患者[5]。且之后的相關研究也證實,阿扎胞苷治療AML具有較高的安全性[6,7]。但阿扎胞苷在我國于2018年2月才上市,臨床應用時間較短,其具體效果還需深入探討。且有研究指出,單純使用HMAs治療AML患者效果有限[8]。本研究將阿扎胞苷與DAG方案(柔紅霉素+阿糖胞苷+重組人粒細胞集落刺激因子)聯合運用于AML患者中,以此探討該方案的治療效果,評估該治療方案的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 篩選2020年9月至2021年12月于四川綿陽四0四醫院進行治療的200例AML患者臨床資料。根據治療方案不同分為對照組(DAG方案)與觀察組(阿扎胞苷聯合DAG方案),每組100例。對照組中男54例,女46例;年齡60～74歲,平均(66.22±2.01)歲;治療前白細胞計數(White blood cell cout,WBC)為(4.96～12.46)×109/L,平均(9.73±1.23)×109/L;治療前血小板(Blood platelet,PLT)為(38.79～51.87)×109/L,平均(44.73±2.36)×109/L;FAB分型:M2型22例,M4型20例,M5型58例。觀察組中男50例,女50例;年齡60～74歲,平均(66.18±1.96)歲;治療前WBC為(6.50～13.14)×109/L,平均(9.65±1.17)×109/L;治療前PLT為(35.34～50.06)×109/L,平均(44.88±2.42)×109/L;FAB分型:M2型24例,M4型21例,M5型55例。2組一般資料具有均衡性。

1.2 納入與排除標準 納入標準:(1)AML符合《成人急性髓系白血病(非急性早幼粒細胞白血病)中國診療指南(2017年版)》[9]中相關標準,經血常規、血生化、骨髓細胞形態學、細胞遺傳學等檢查確診;(2)年齡范圍在60～74周歲;(3)美國東部腫瘤合作組(Eastern Cooperative Group,ECOG)[10]評分為0～2分;(4)臨床資料及隨訪資料均完整。排除標準:(1)伴有影響實驗結果的相關疾病,如精神疾病、嚴重肝腎疾病的患者;(2)伴有髓外浸潤(如中樞神經系統白血病、皮膚浸潤、髓系肉瘤)的患者;(3)伴有嚴重自身免疫性疾病的患者;(4)復發AML患者或既往接受過AML治療的患者;(5)伴有嚴重感染或代謝類疾病的患者;(6)合并其他類型的血液疾病患者。

1.3 方法

1.3.1 對照組:(DAG方案):給予40 mg·m-2·d-1柔紅霉素(瀚暉制藥有限公司,國藥準字H33020925,規格:20 mg)靜脈滴注,1次/d,連續給藥3 d;15 mg/m2阿糖胞苷(Pfizer Italia s.r.l,國藥準字HJ20160402,規格:0.5 g)皮下注射,每12小時注射1次,連用7 d;300 μg/d重組人粒細胞集落刺激因子(科興生物制藥股份有限公司,國藥準字S20010016,規格:150 μg)皮下注射,1次/d,連用7 d。治療后休息14 d,然后繼續下一個療程。治療期間若WBC>20×109/L,需停用重組人粒細胞集落刺激因子。以21 d為1個療程,治療2個療程。

1.3.2 觀察組(阿扎胞苷聯合DAG方案):給予患者75 mg/m2阿扎胞苷(四川匯宇制藥股份有限公司,國藥準字H20193280,規格:100 mg)皮下注射,1次/d,連續治療7 d,第4天起給予DAG方案(具體方法與對照組一致)。治療后休息14 d,然后繼續下一個療程。以21 d為1個療程,需治療2個療程。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組臨床總有效率高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較 n=100,例(%)

表2 細胞免疫功能

2.3 藥物毒副作用 治療期間,對比2組藥物毒副作用發生率,差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 藥物毒副作用 n=100,例(%)

3 討論

年齡雖然不是AML患者高強度化療的限制因素,但隨著患者年齡的增長多伴有腫瘤生物學的變化與耐受性的降低,而且化療后患者的復發率、病死率較高。因而,臨床治療老年AML患者時多選擇低強度化療方案(如DAG方案、CAG方案),其中DAG方案包括柔紅霉素、阿糖胞苷和重組人粒細胞集落刺激因子,柔紅霉素可嵌入DNA,抑制DNA增殖,促進細胞凋亡;阿糖胞苷是一種嘧啶類抗代謝藥物,通過抑制DNA合成干擾細胞增殖;重組人粒細胞集落刺激因子可縮短骨髓抑制時間,增強化療敏感性,三者聯合運用可發揮藥物協同作用,強化治療效果。但其療效與安全性仍與預期效果存在一定的差異。研究發現,表觀遺傳學是惡性腫瘤的主要驅動突變機制之一,主要通過DNA甲基化、非編碼RNA等機制,影響基因的表達,因而DNA甲基化被認為是AML發病的重要機制之一,且DNA甲基化不會改變DNA序列,是一個可逆的過程[13,14]。因此,針對性給予AML患者HMAs可使抑癌基因從沉默失活的狀態重新變為激活狀態,發揮其抑制腫瘤作用,可能達到臨床預期療效。

本研究就DAG方案聯合去HMAs治療老年AML患者的效果進行分析,具體結果如下:較單用DAG方案,阿扎胞苷聯合DAG方案治療可提高AML患者臨床療效。分析其原因為,阿扎胞苷屬于嘧啶環5-C原子被N取代的胞嘧啶核苷類似物,可通過與DNA、RNA相互結合,產生細胞毒性,特異性作用于細胞周期的S周期,迅速磷化,并以35∶65比例摻入到DNA和RNA中,使DNA合成受到抑制,阻斷RNA及其蛋白質的合成,殺傷快速分裂細胞,調控異常的癌細胞;同時可通過與DNA甲基轉移酶結合,抑制DNA甲基轉移酶對新合成DNA的甲基化作用,促使抑癌基因恢復去甲基化狀態,使造血干細胞恢復其正常生長、分化能力[15]。且阿扎胞苷高濃度時可抑制DNA甲基化且不會使DNA合成受到明顯抑制,低濃度時可促使過度甲基化的抑癌基因恢復正常功能。多項研究已證實,阿扎胞苷治療AML患者具有一定的有效性和安全性[16,17]。因而,阿扎胞苷聯合DAG方案治療AML患者,在提高臨床療效中具有一定的作用,但阿扎胞苷規范性治療方案還未達成共識,還需進行多中心、大數據分析。

免疫細胞與相關免疫分子表達及功能的動態平衡是機體維持各項免疫功能的重要保障,且研究表明,細胞免疫功能紊亂參與造血功能衰竭的病理過程;同時細胞免疫是抗腫瘤免疫的主力,在抗腫瘤免疫中發揮重要的作用[18]。化療藥物通過細胞毒性殺滅白血病細胞,降低腫瘤負荷,但化療藥物可對免疫系統造成一定的損傷,降低患者的免疫功能,可一定程度上影響臨床治療效果,本研究觀察AML患者相關免疫細胞因子,結果顯示,單用DAG方案與阿扎胞苷聯合DAG方案治療AML患者均可造成免疫功能抑制,但總體免疫抑制程度相似。其原因可能是,HMAs可能因細胞周期阻滯影響T淋巴細胞情況,但主要是功能的改變,可能并不具有免疫抑制作用;,但阿扎胞苷對免疫系統的潛在影響尚不清楚,本研究也僅進行初步觀察,具體機制仍需進行明確。此外,藥物毒副作用是評估聯合化療方案安全性的只要指標,本研究中,聯合方案治療AML患者藥物毒副作用發生率與單用DAG方案相似,提示了阿扎胞苷聯合DAG方案治療AML患者具有一定的可行性,阿扎胞苷具有相對較低的毒副作用,且不良反應一般可耐受。

綜上所述,阿扎胞苷聯合DAG方案治療AML患者可提高臨床療效,且不加重患者免疫抑制狀態及藥物毒副作用。但由于研究時間的局限性,本研究未對患者進行長時間隨訪,患者后期生存狀況暫不可知,需延長隨訪時間,分析聯合治療方案的遠期效果。