二氧化碳激光聯合干擾素治療宮頸低級別上皮內病變伴HR-HPV感染患者的臨床效果

張祥鳳 何 娟 吳澤俊 莊雅麗

安徽醫科大學附屬婦幼保健院綜合婦科，安徽合肥 230000

宮頸低級別上皮內病變是宮頸發生病變的一個持續性過程，隨著病變的進展，可發展為宮頸癌，此病多見于中年婦女，研究發現，近來發病率逐漸增高，發病年齡也逐漸年輕化[1]。WHO女性生殖器腫瘤分類（2014）建議將鱗狀上皮內病變（squamous intraepithelial neoplasia，SIL）分為低級別鱗狀上皮內病變（low-grade squamous intraepithelial neoplasia，LSIL）和高級別鱗狀上皮內病變（high-grade squamous intraepithelial neoplasia，HSIL）[2]。SIL的發生與人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染有著密不可分的關系[3]，尤其是高危型人乳頭瘤病毒（highrisk human papillomavirus，HR-HPV），HPV 的一過性感染，常導致LSIL的發生，對于LSIL，約有60%的患者可自然轉歸，約30%病變持續存在，約10%進展為HSIL，甚至宮頸癌[4-5]。關于子宮頸癌篩查異常結果及癌前病變處理，2019年美國陰道鏡和子宮頸病理協會（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）提出對于持續存在2年及以上的宮頸上皮內病變Ⅰ級（CIN Ⅰ）患者，可選擇門診隨訪或治療[6]，雖然HR-HPV一過性感染及LSIL的自然愈合率高，但對于HPV持續感染者或病變持續存在者，如不進行干預，可能會向不好的結局發展，如HSIL、宮頸癌等。因此，對于LSIL的患者，應積極采取干預措施，目前，對于LSIL的治療方案包括各種抗HPV的藥物陰道上藥，宮頸物理治療（冷凍、激光、微波、高頻電波、光動力）、宮頸環形電切術（LEEP）等。單獨藥物治療，用藥時間較長，患者的依從性不佳；隨著生育政策的放開，越來越多的患者對于宮頸治療產生顧慮，要求保留宮頸的完整性，故LEEP手術已不作為LSIL治療的首選術式；而二氧化碳（CO2）激光正好解決了他們對于手術引起的并發癥造成的困擾，因為宮頸激光汽化術已被證明不會影響后續妊娠的結果[7]，且患者痛苦感及疼痛感降低，時間短，價格合理，出血少，不良反應少，無須住院[8]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年9月至2021年7月就診于安徽醫科大學附屬婦幼保健院（我院）門診且滿足納入及排除標準的患者183例。采用隨機數表法分為三組，分別為CO2激光治療組（61例）、干擾素治療組（61例）、聯合治療組（61例）。納入標準：①符合《婦產科學》[9]中診斷的LSIL；②間隔半年以上2次宮頸HPV檢查結果為同一型HR-HPV陽性者；③陰道鏡下宮頸鱗柱交界完全可見，為Ⅰ型轉化區。排除標準：①合并急性生殖道炎癥；②陰道不明原因出血者；③合并嚴重的心身疾病不適合進行此治療者；④治療依從性差者；⑤處于妊娠期或哺乳期的婦女；⑥HIV感染者；⑦宮頸癌及宮頸高級別病變者；⑧對干擾素制劑過敏者。患者及家屬在醫護人員健康教育指導下對本研究內容知情，并在相關文件上簽字，并且本研究經醫院醫學倫理委員會批準。三組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。見表 1。

表1 三組患者一般資料比較

1.2 主要設備及藥物

1.2.1 設備 意大利DEKA公司Smartxide2二氧化碳激光治療儀、深圳市理邦精密儀器股份有限公司EDAN電子陰道鏡、西安天隆科技有限公司全自動醫用PCR分析系統、美國BD公司液基細胞自動制片系統。

1.2.2 藥物 重組人干擾素α2b陰道泡騰片（北京凱因科技股份有限公司，國藥準字S20120019）。

1.3 治療方法

在治療期間所有患者禁止性生活、盆浴及游泳等。CO2激光治療組：囑患者排空膀胱，采取膀胱截石位躺在婦檢床上，陰道鏡再次檢查宮頸及外陰、陰道，予醋酸及碘溶液染色明確激光的部位和范圍。采用Free-hand手術模式，選擇HP脈沖模式，功率5 W、頻率80 Hz，連續發射模式。CO2激光束定位光斑對準病灶區圓錐形燒灼，工作距離2～3 cm，深度為7～10 mm，寬度為病變區外3～5 mm。干擾素治療組：非月經期隔日睡前取一枚重組人干擾素α2b陰道泡騰片放置在陰道后穹窿處，每次500 000 IU，連續使用1個療程即3個月。聯合治療組：前期與激光治療組治療方法一致，激光治療后首次月經干凈后開始使用干擾素，同干擾素治療組。

1.4 結果判定

1.4.1 HR-HPV檢查 治療結束后第3、6、12個月復查宮頸HR-HPV，分別與治療前宮頸HR-HPV檢查結果相比，治療后宮頸HR-HPV為陰性或感染型別較前減少，則為治療有效，治療后宮頸HR-HPV陽性型別較前無變化或型別增加，則為無效；治療結束后第3、6、12個月三次復查宮頸HR-HPV陽性型別有同一類型HPV感染，則為HR-HPV持續陽性。

1.4.2 TCT檢查 治療結束后第 3、6、12個月復查TCT檢查，與治療前相比，等級較前下降或為NILM，則為有效，反之為無效。

1.4.3 陰道鏡檢查活檢病理 病理學檢查結果提示慢性炎癥或可見少量挖空細胞，則為有效；提示仍為LSIL，或發現HSIL甚至更高級別病變，則為無效。

1.5 觀察指標

比較三組患者治療結束后第3、6及12個月LSIL的治愈率及HR-HPV轉陰率。

1.6 統計學方法

采用SPSS 25.0統計學軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差（）表示，多組間比較采用F檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者治療結束后第3、6、12個月HR-HPV的轉陰率比較

三組患者在治療結束后第3、6、12個月宮頸HR-HPV轉陰率比較，聯合治療組高于CO2激光治療組及干擾素治療組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），多重比較顯示CO2激光治療組與干擾素治療組、CO2激光治療組與聯合治療組以及CO2激光治療組與聯合治療組在治療結束后第3、6、12個月HR-HPV轉陰率比較，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表 2。

表2 三組患者治療后第3、6、12個月宮頸HR-HPV的轉陰率比較[n（%）]

2.2 三組患者治療結束后第3、6、12個月宮頸LSIL治愈率比較

三組患者在治療結束后第3、6、12個月宮頸LSIL治愈率比較，聯合治療組高于CO2激光治療組及干擾素治療組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），多重比較顯示激光治療組與干擾素治療組、激光治療組與聯合治療組以及激光治療組與聯合治療組在治療結束后第3、6、12個月宮頸LSIL治愈率比較，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表 3。

表3 三組患者治療后第3、6、12個月宮頸LSIL治愈率比較[n（%）]

3 討論

SIL是一組與宮頸癌發生密切相關的一種癌前病變狀態，可反映宮頸從不典型增生到宮頸原位癌再到子宮頸浸潤癌的一系列病理反應，早期進行干預可以有效降低宮頸癌的發病率。該病的發生主要與HPV感染有關，并且HR-HPV持續感染是宮頸LSIL持續和進展的獨立危險因素[10]，一般具有3個月的潛伏期[11]。HPV是一種雙鏈DNA病毒，具有抵抗力強、耐干燥、容易生存等特點[12]，對人體皮膚、生殖器及黏膜等部位具有很強的侵襲性，機體免疫力下降后，HPV病毒整合到宿主的基因組中，沉默E2基因，進而對E6/E7基因的抑制作用減弱，造成E6、E7基因過表達，造成感染細胞過度增殖，促使細胞發生形態學改變[13]，進而在組織學上引起變化即鏡下可見鱗狀基底細胞增生，細胞核輕度異型性，極性輕度紊亂，核分裂象少，局限于上皮下1/3層[14]，即造成低級別上皮內病變，持續HPV感染者可引起高級別上皮內病變甚至宮頸癌。因此，對于LSIL伴持續性HR-HPV感染的患者，應積極采取干預措施。

干擾素是一種具有抗腫瘤、病毒及調節免疫功能等多種功能的活性蛋白質（主要是糖蛋白）。干擾素不能直接滅活病毒，而是通過阻止病毒蛋白質的合成如與靶細胞表面干擾素受體相結合間接誘導細胞內抗病毒蛋白如2-5A合成酶、蛋白激酶等，從而達到抗病毒的作用[15]。另一方面，干擾素通過多種免疫調節作用增強淋巴細胞對靶細胞的特異性毒性、巨噬細胞吞噬功能及NK細胞的功能直接抑制腫瘤細胞增殖，起到抗腫瘤和免疫調節的功能[16]。因此，干擾素被廣泛應用于治療HPV病毒感染，但臨床實踐發現，干擾素治療HPV存在轉陰率不高、治療周期長、患者依從性差等不足。CO2激光是一種氣體激光器，其在光譜的紅外部分發射10 600 nm的波長。水是CO2激光作用的靶分子，然而人體皮膚和其他軟組織以及牙齒和骨骼等硬組織含有豐富的水分，它們對CO2激光有很高的吸收率，約98%的能量轉變為熱能被受照射的組織表面吸收，很少一部分散射或穿透[17]，CO2激光治療利用其對病變組織的熱效應、光化學效應和壓力效應破壞病變組織，使病灶組織壞死、脫落后新生的鱗狀上皮修復創面而達到治療目的，此操作是在陰道鏡下進行，因此，其操作直觀、清晰、動作精準、損傷性小，而且不影響有生育要求女性的生育能力。本研究CO2激光治療組及CO2激光和干擾素聯合治療在治療宮頸HR-HPV及LSIL的臨床療效上均優于干擾素治療組，表明CO2激光能有效治療宮頸病變，褚楚等[18]也證明了這一結果。但是，單純CO2激光治療在抗病毒方面并不是很有效，非治療面可能殘存少量病毒，同時激光不能局部調節免疫功能，這就導致其治療后復發風險較高。同時本研究CO2激光與干擾素聯合治療LSIL伴持續性HR-HPV效果高于單純激光治療組，表明干擾素在HR-HPV轉陰及LSIL治愈方面起到了協同作用，互補了CO2激光治療后的缺點。

綜上所述，激光治療可有效促進病變局部組織壞死、脫落、修復。干擾素能有效去除引起宮頸病變的病原微生物及降低復發率。兩者作用特點互補，可以更有效地提高HR-HPV的轉陰率，以及更大程度地提高LSIL的治愈率。而且，CO2激光聯合干擾素治療不但在治療效果上有所提升，還具有創傷小、方便操作、出血少、并發癥少等優點，保證了宮頸的完整性，是有生育要求女性首選的治療方式。因此，CO2激光聯合干擾素治療不失為一種既簡單又安全且創傷小的好方法，其具有重要的臨床應用價值。