某三甲醫院近三年抗菌藥物不良反應研究

唐志勇 李 銳 蘇 強▲ 楊思蕓 唐 捷

1.南充市中心醫院 川北醫學院第二臨床醫學院藥學部，四川南充 637000；2.川北醫學院附屬醫院藥劑科，四川南充 637000

抗菌藥物在臨床中廣泛應用，挽救了許多感染性疾病患者的生命，已成為人類不可或缺的一類藥品[1]。然而，近年來抗菌藥物藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）的發生日益突顯，已成為了醫療衛生服務中不可忽視的問題[2-4]。在臨床藥物治療中抗菌藥物ADR時有發生，某些嚴重ADR可能會給患者帶來危害，甚至造成患者的死亡[5-6]。據相關報道，我國2019年因藥品不良反應住院的患者就有55.0～263.4萬人次[7]。因此，對抗菌藥物ADR進行系統性研究分析顯得很有必要。本研究對某三甲醫院近三年抗菌藥物不良反應上報數據進行回顧性研究分析，以期了解抗菌藥物ADR發生的規律及特點，探討其原因及預防措施，為臨床抗菌藥物合理使用提供理論參考，確保患者用藥安全。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從該醫院ADR監測系統中收集2019—2021年上報的抗菌藥物ADR報告。采用回顧性統計分析方法，按ADR發生類型、發生時間、患者的性別及年齡、抗菌藥物種類、藥品劑型、ADR累及器官或系統以及關聯性評價及臨床轉歸等信息進行系統性研究分析[8]。因部分ADR存在可能由多種藥物共同引發或累及多個器官系統的情況，故按藥品種類、藥品劑型或累及的器官系統計算總例數時超過實際統計總例數。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①該醫院2019—2021年上報的ADR報告；②抗菌藥物相關ADR報告。排除標準：①非抗菌藥物ADR報告；②填報不完整；③重報；④無法分析評估的報告。

1.3 統計學分析

采用SPSS 22.0統計學軟件分析，計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ADR的類型分布

在216例抗菌藥物ADR報告中，發生最多的類型為一般ADR，共有103例，占47.68%。新的及嚴重ADR共有113例（包含新的一般、新的嚴重和嚴重ADR），占總數的52.31%。見表1。

表1 ADR報告類型分布

2.2 ADR發生時間分布

分析結果顯示，患者在使用抗菌藥物后1 d內出現ADR的有51例，占比23.61%；絕大多數ADR發生在用藥后2～5 d，共有92例，占比42.60%；隨著用藥時間的延長，ADR的發生率降低。見表2。

表2 ADR發生時間分布

2.3 患者發生ADR的性別及年齡分布

在216例抗菌藥物ADR報告中，男127例，占58.80%；女89例，占41.20%。男性比例高于女性，但差異無統計學意義（χ2=0.032，P=0.859）。患者年齡最小為1個月，最大為90歲。61～80歲患者所占比例最高，占比36.57%，其次是41～60歲的患者，占比26.85%。見表3。

表3 發生ADR患者的性別及年齡分布

2.4 抗菌藥物發生ADR的品種分布

分析結果顯示，抗結核類抗菌藥物發生ADR最多，占比51.50%；其次是頭孢菌素類，占比16.00%；然后是喹諾酮類，占比13.50%。在抗結核類抗菌藥物中，ADR主要在一線抗結核藥物中發生，如異煙肼53例，乙胺丁醇50例，吡嗪酰胺48例，利福平46例；其次頭孢菌素類中頭孢哌酮/舒巴坦（23例）及喹諾酮類中左氧氟沙星45例的ADR發生率也較高。見表4。

表4 發生ADR的抗菌藥物種類及分布

2.5 抗菌藥物發生ADR的給藥方式分布

統計結果顯示，靜脈給藥發生ADR共有177例，占比最大，為44.25%；口服給藥次之，有172例，占比43.00%；其他給藥方式總計51例，占比12.75%。見表5。

表5 引起ADR的給藥方式分布

2.6 ADR累及器官或系統的主要臨床表現

抗菌藥物ADR對皮膚或其附件的損害最為常見，共89例，占比36.62%，臨床主要表現為皮疹、紅斑疹、皮膚發紅、水腫、瘙癢等；其次，累及消化系統的ADR共計77例，占比31.69%，臨床主要表現為腹痛、惡心、嘔吐、呃逆、反酸、腹瀉、轉氨酶升高、膽紅素升高等；發生ADR最少的是泌尿系統，共4例，占比1.65%。見表6。

表6 ADR累及器官或系統的臨床表現分布

2.7 ADR關聯性評價及臨床轉歸

216例抗菌藥物ADR中，評價為“可能”的最多，有169例，占比78.24%；評價為“很可能”的有47例，占比21.76%；而評價為“肯定”“可能無關”和“待評價”的有0例。臨床轉歸方面，155例患者通過停用懷疑藥物和對癥治療后好轉，占比71.76%；46例患者通過醫治后治愈，占比21.3%；14例患者的轉歸信息不詳細，占比6.48%；病情沒有好轉的僅1例，占比0.46%。

3 討論

3.1 抗菌藥物ADR發生與用藥時間的關系

研究結果顯示，患者在使用抗菌藥物后發生ADR最快是在用藥第1天，最晚是在用藥兩個月后，ADR發生的時間跨度較長。但絕大多數ADR發生在用藥后前5 d內，占比為66.2%。因此在患者用藥后前5 d內應重點監測ADR的發生，以便及時采取相應治療措施。同時對于非敏感體質的患者用藥前期ADR癥狀并不明顯，但隨著用藥時間的延長藥物在人體內不斷累積，ADR發生的風險增高。因此對于用藥時間較長的患者也因警惕ADR的發生。

3.2 抗菌藥物ADR發生與患者性別及年齡的關系

在性別方面，男性發生ADR的比例高于女性，但差異無統計學意義（P＞ 0.05），這與已有的其他文獻報道結果相似[9-10]。在年齡方面，發生ADR主要集中在61～80歲（36.57%）和41～60歲（26.85%）兩個年齡段。究其原因，61～80歲的老年患者生理功能退化，藥物吸收、分布、代謝和排泄減慢，藥物在體內易蓄積，且老年患者病情復雜，常需要聯合用藥，導致ADR更易發生[11]；對于41～60歲的中年患者，醫生常認為這類患者身體承受力較強，用藥劑量偏大、種類偏多[12]，同時在靜脈滴注過程中患者私自加快滴注速度以節省輸液時間，進而增加ADR的發生風險[13]。因此中老年患者應根據其臟器功能代謝水平合理選擇抗菌藥物品種及用法用量，應針對性個體化用藥，減少合并用藥，遵循抗菌藥物“最小有效劑量、最短必須療程”的使用原則，醫生、藥師、護士應做好臨床用藥監護工作，保障患者用藥安全。

3.3 抗菌藥物ADR發生與藥物品種的關系

分析結果顯示，抗結核類抗菌藥物的ADR發生率最高，占比51.50%，一方面可能因我國結核病的發病率較高，占全球的25%[14]，該醫院收治的結核患者較多；另一方面抗結核治療需采用多種抗結核藥物聯合用藥，治療時間長，增加了ADR的發生風險；另外，我國為肝炎大國和酒文化大國，導致抗結核藥物ADR的發生風險明顯增大[15]。因此，對于結核患者及家屬應加強健康宣教，對患者相關生理指標進行定期檢查，出現嚴重ADR時應立即停藥并就醫對癥處理。頭孢菌素類抗菌藥物ADR發生率僅次于抗結核藥物，占比為22.41%，其可能原因為這類抗菌藥物作為目前臨床上抗感染治療的主力藥物，具有品種數量多、藥物性質穩定等突出優點，被視為臨床上治療細菌感染的首選[16]。其在臨床上的使用范圍廣、頻率高，導致其ADR的發生率也隨之增加[17]。因此用藥前應詳細詢問患者的既往史、家族史及藥物過敏史，以減少ADR的發生。另外喹諾酮類藥物因其抗菌譜廣，與其他抗菌藥物無交叉耐藥以及無需皮試等優點[18]，在臨床上應用廣泛，同時該類抗菌存在無指征用藥、聯合用藥、超劑量和超療程用藥等情況，造成了該類藥物濫用，導致ADR的發生增加[19]。因此，應加強對醫務人員進行抗菌藥物相關知識培訓，提高臨床合理使用抗菌藥物水平，減少抗菌藥物ADR的發生。

3.4 抗菌藥物ADR發生與給藥方式的關系

結果顯示，由靜脈給藥引發的ADR所占比例最大，為44.25%，其主要原因可能是一方面靜脈給藥具有無肝臟首過效應、生物利用度高、起效迅速等特點，作為臨床上疾病治療的常見給藥方式[20]；但另一方面注射劑也具有pH值不穩定、內毒素、微粒超標、給藥時間長、給藥速度過快等ADR風險[21]；另外抗菌藥物靜脈給藥通常僅在醫院內部進行，患者一旦出現ADR，醫務人員可以及時發現救治，故抗菌藥物靜脈給藥ADR上報率高于其他給藥方式。其次，口服給藥的ADR發生略低于靜脈給藥，占比43.00%，其原因可能是一方面口服給藥在臨床上作為相對安全的給藥方式而普遍使用；另一方面該醫院抗結核類抗菌藥物的ADR發生率最高，而在抗結核治療中多數患者使用口服劑型抗結核藥物治療。然而，在不納入抗結核藥物占比條件下，口服給藥ADR發生仍明顯低于靜脈給藥。所以在病情允許時，患者盡可能地選擇口服給藥，必須靜脈給藥時應隨時注意患者的臨床表現，出現問題時可以迅速地采取應對措施。

3.5 抗菌藥物ADR累及的器官或系統

研究結果顯示，抗菌藥物ADR累及皮膚及其附件的情況最為常見，為36.62%，其次是消化系統，為31.69%，該項數據與已有的文獻報道相似[22]。其主要原因可能是皮膚及其附件和消化系統ADR的臨床表現比較直觀且易觀察和診斷，不易與其他疾病相混淆，而累及其他器官或系統的ADR較為隱匿[23]，還特別容易與原來的疾病混淆，不容易被臨床工作者發現，這可能導致它們的ADR報告率較低。因此對于其他系統的損害，醫務人員應提高警惕，謹防嚴重ADR的發生，同時臨床科室應常備嚴重ADR搶救性藥品，堅持及時發現、盡早救治的原則。

綜上所述，臨床應對抗結核類、頭孢菌素類、喹諾酮類抗菌藥物的ADR進行重點監測。在臨床藥物治療中患者應盡量選擇口服給藥，必須靜脈給藥時應隨時關注患者的臨床表現。在患者用藥后前5 d內應重點監測ADR的發生。抗菌藥物對皮膚及附件和消化系統的損害較常見，同時醫務人員對其他較隱蔽的系統損害也應保持警惕，謹防嚴重ADR的發生，堅持及時發現、盡早救治的原則。抗菌藥物引起ADR的因素較多且復雜，應發揮臨床藥師的積極作用，在臨床上提供用藥咨詢服務，對患者進行用藥教育、用藥監護[24]，盡可能在第一時間發現ADR并做出干預，以促進臨床安全合理用藥。