口服益生菌制劑預(yù)防腹膜透析相關(guān)腹膜炎的有效性研究

黃彬三 陳勇平 邱 莉 藍(lán)梅金 梁玉楓

福建省龍巖市第二醫(yī)院腎內(nèi)科，福建龍巖 364000

腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）治療可以讓患者居家透析，具有較好的便利性，更好地讓患者回歸社會(huì)，因此，很多終末期腎臟病患者選擇PD作為首選替代治療模式。然而，腹膜透析相關(guān)腹膜炎（peritoneal dialysis-related peritonitis，PDRP）是PD技術(shù)中尚未被完全攻克的難關(guān)，PDRP的發(fā)病率是PD技術(shù)失敗，PD患者掉隊(duì)的最重要原因，有2%～6%的患者因此病死[1]。因此，降低PDRP的發(fā)病率具有重要的臨床意義。研究發(fā)現(xiàn)，益生菌通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，可改善腎臟疾病[2]。有學(xué)者通過益生菌改善腹膜透析患者蛋白質(zhì)-能量消耗和微炎癥狀態(tài)，進(jìn)而降低PDRP發(fā)病率[3-4]。國(guó)內(nèi)宋潔等[5]給PD患者使用整腸生聯(lián)合大蒜素膠囊，發(fā)現(xiàn)能夠預(yù)防真菌性腹膜炎的發(fā)生。因此，本研究探討益生菌制劑對(duì)預(yù)防PD患者發(fā)生PDRP的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2018年1月至2021年6月在龍巖市第二醫(yī)院（我院）腎內(nèi)科治療的PD患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)表法將透析治療期間的患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組共40例，給予益生菌制劑干預(yù)治療，對(duì)照組共55例，給予安慰劑治療。所有患者至少完成1年的觀察期。治療前兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[倫審號(hào)：巖二醫(yī)倫理（2019）10號(hào) ]。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合尿毒癥且進(jìn)入維持性腹膜透析治療，自愿參加本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：晚期惡性腫瘤或者預(yù)計(jì)在1年內(nèi)死亡，不能完成1年的隨訪。

1.3 方法

基礎(chǔ)治療：兩組患者均給予腹膜透析替代治療（6000～8000 ml/d），同時(shí)控制血壓、控制血糖，糾正腎性貧血，糾正酸堿平衡及水電解質(zhì)紊亂等綜合治療。此外，試驗(yàn)組給予雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S19980004，規(guī)格：0.5 g/片，每克含長(zhǎng)雙歧桿菌不低于1.0×107CFU、保加利亞乳桿菌不低于1.0×106CFU、嗜熱鏈球菌 1.0×106CFU），每次4片，每日3次，連用1年。對(duì)照組給予安慰劑，每次4片，每日3次，連用1年。收集兩組患者治療前后的血肌酐等生化指標(biāo)，同時(shí)收集超敏C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）炎癥標(biāo)志物，以及兩組患者治療后PDRP發(fā)生率及發(fā)熱、腹痛持續(xù)時(shí)間。

1.4 研究終點(diǎn)

臨床結(jié)局定義為患者出現(xiàn)腹膜透析相關(guān)腹膜炎。用如下方式計(jì)算PDRP發(fā)生率[1，6]：腹膜炎發(fā)生率（次/患者年）=腹膜炎次數(shù)之和/隨訪1年內(nèi)入組患者對(duì)于該年度的透析貢獻(xiàn)年。復(fù)發(fā)、再發(fā)和重現(xiàn)腹膜炎均按照實(shí)際發(fā)生例次計(jì)算。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用 [n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者干預(yù)前后炎癥指標(biāo)水平比較

治療前試驗(yàn)組及對(duì)照組患者CRP、IL-6、PCT水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），經(jīng)1年治療后，試驗(yàn)組患者CRP、IL-6、PCT水平較對(duì)照組改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后炎癥因子比較（）

表2 兩組患者治療前后炎癥因子比較（）

注 CRP：C反應(yīng)蛋白；IL-6：白介素-6；PCT：降鈣素原

組別 nCRP （mg/L） IL-6（μg/L） PCT（μg/L）試驗(yàn)組 干預(yù)前 40 5.56±2.57 2.17±0.06 0.64±0.10對(duì)照組 55 6.79±2.58 2.15±0.05 0.46±0.04 t值 -0.302 0.337 2.111 P值 0.765 0.739 0.180試驗(yàn)組 干預(yù)后 40 0.88±0.25 1.05±0.17 0.28±0.03對(duì)照組 55 3.37±0.82 1.78±0.14 0.46±0.01 t值 -2.102 -3.084 -8.487 P值 0.040 0.005 0.000

2.2 兩組患者PDRP發(fā)生率比較

試驗(yàn)組PDRP總體發(fā)生率較對(duì)照組下降（P=0.021）；益生菌制劑治療后革蘭陰性菌PDRP發(fā)生率也較對(duì)照組下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表3。

表3 兩組患者PDRP發(fā)生率比較[n（%）]

2.3 兩組患者PDRP原因分析

試驗(yàn)組患者PDRP發(fā)生的原因中，腸源性感染的發(fā)生率較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表4。

表4 兩組患者發(fā)生PDRP原因比較[n（%）]

2.4 兩組患者PDRP發(fā)生后各癥狀緩解時(shí)間比較

對(duì)兩組發(fā)生PDRP的患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間和腹部壓痛緩解時(shí)間比較，試驗(yàn)組患者發(fā)生PDRP后，白細(xì)胞計(jì)數(shù)均值較低，且經(jīng)入院治療后，試驗(yàn)組患者發(fā)熱緩解時(shí)間與腹部壓痛緩解時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表5。

表5 兩組患者發(fā)生PDRP后各癥狀緩解時(shí)間比較（）

表5 兩組患者發(fā)生PDRP后各癥狀緩解時(shí)間比較（）

組別 n 白細(xì)胞計(jì)數(shù)（×106/L）腹部壓痛緩解時(shí)間（d）試驗(yàn)組 401153.70±294.80 3.00±0.41 2.40±0.51對(duì)照組 553861.45±717.61 4.50±0.65 3.80±0.74 t值 3.627 5.715 5.196 P值 0.020 0.005 0.014發(fā)熱緩解時(shí)間（d）

3 討論

PDRP是制約PD技術(shù)的一個(gè)嚴(yán)重并發(fā)癥，也是PD患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因子[6-7]，國(guó)際腹膜透析協(xié)會(huì)腹膜炎治療指南中指出，腹膜炎發(fā)生率應(yīng)該控制在0.29～0.23例次/患者年，降低PDRP的發(fā)病率，能有效提高患者生存率[8-9]。本研究中，對(duì)照組的PDRP發(fā)病率為0.39次/患者年，經(jīng)過益生菌治療后PDRP的發(fā)病率下降為0.16次/患者年，因此可認(rèn)為，口服益生菌能夠減少PDRP的發(fā)生，意義重大。

PD患者中有12%～65%患者存在微炎癥狀態(tài)，通過使用益生菌可以顯著降低PD患者體內(nèi)的CRP、IL-6、PCT等促炎癥因子的水平，改善微炎癥狀態(tài)，進(jìn)而減少PDRP的發(fā)生[9]。在本研究中，給予益生菌治療后，CRP、IL-6、PCT水平都較前下降，提示口服益生菌制劑可以通過改善患者的微炎癥狀態(tài)，進(jìn)一步預(yù)防腹膜炎的發(fā)生。

通過給予益生菌治療，試驗(yàn)組PDRP的總體發(fā)生率呈明顯下降趨勢(shì)，其中革蘭陰性菌導(dǎo)致的PDRP發(fā)生率下降最為明顯，腸源性腹膜炎也得到了改善。這說明口服益生菌對(duì)于降低腸源性的PDRP的發(fā)生及發(fā)展具有積極阻止作用。既往研究表明[3-4]，PD患者由于各種原因可導(dǎo)致腸道菌群移位，腸道雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌種存活的數(shù)量大大下降[10-12]，腸道功能紊亂，進(jìn)而發(fā)生PDRP。在分析腸道原因所致的PDRP中，革蘭陰性菌最常見[1]。雙歧桿菌三聯(lián)活菌主要含有長(zhǎng)雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌，可使腸道屏障加固，維護(hù)腸道屏障的完整，同時(shí)形成腸道菌膜，進(jìn)而阻止致病菌侵襲[13-15]，從而使革蘭陰性菌導(dǎo)致的腸源性腹膜炎的發(fā)生得到控制，更進(jìn)一步控制總體PDRP的發(fā)生率。

不僅如此，給予口服益生菌制劑干預(yù)治療后的試驗(yàn)組，即便發(fā)生PDRP后，患者的腹透液白細(xì)胞計(jì)數(shù)，發(fā)熱持續(xù)時(shí)間，腹部壓痛時(shí)間等各癥狀緩解的時(shí)間也明顯縮短。發(fā)生該結(jié)果的原因可能是益生菌制劑不僅對(duì)腸道微生物有直接作用，通過誘導(dǎo)輔助T細(xì)胞因子的表達(dá)，從而降低炎性反應(yīng)水平，調(diào)節(jié)黏膜免疫，進(jìn)一步參與了機(jī)體的代謝及免疫調(diào)控等保護(hù)性免疫反應(yīng)[14-15]，從而使感染后的全身反應(yīng)減輕。

綜上所述，PD患者口服益生菌制劑可改善微炎癥狀態(tài)，降低PDRP的發(fā)生率，尤其是腸源性PDRP的發(fā)生率，并縮短PDRP發(fā)生時(shí)發(fā)熱、腹痛等主要癥狀的持續(xù)時(shí)間。說明口服益生菌對(duì)于預(yù)防PDRP具有良好的預(yù)防效果以及輔助治療效果。未來，需要更多的高質(zhì)量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證益生菌的作用，以及益生菌預(yù)防PDRP的具體機(jī)制。