吸煙與食管鱗狀細胞癌p53基因突變關系的meta分析

吳曉聰 洪曉濤 郭琦玫 鄭靄萱

廣東省揭陽市人民醫院腫瘤內科，廣東揭陽 522000

食管癌主要包括食管腺癌和食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）。吸煙是引起多個臟器（包括口腔/鼻腔、食管、肺、胰腺等）癌變的常見發病原因[1]，關于在ESCC中煙草攝入與p53基因突變的關系，國內外學者進行了研究，但結論不一致。2004年的一項meta分析發現吸煙和食管癌p53基因改變存在密切關系[2]。但2015年另一篇meta分析，發現煙草攝入與ESCC p53基因突變無明顯相關關系[3]。所以，有必要繼續進行完善的中外文獻檢索，以獲取相關數據，對ESCC患者中吸煙因素與p53基因突變進行meta分析，從而進一步明確吸煙與p53突變之間的關系。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

由兩位作者獨立檢索Medline、Embase、CNKI、萬方、維普5個數據庫，檢索截止日期：2022年1月5日，檢索關鍵詞如下：ESCC、p53突變、吸煙、Oesophageal squamous cell carcinoma、p53 mutation、Smoking。

1.2 文獻納入及排除標準

①研究對象為經組織病理學確診的ESCC患者；②提供既往吸煙史相關信息，其中重度吸煙者定義為日均煙草吸入20支及以上或者吸煙指數≥400，輕度定吸煙者定義為日均煙草吸入在1～20支或者吸煙指數＜400；③提供吸煙組和非吸煙組p53基因突變或者p53蛋白過表達的數量；④當相同或重疊的數據出現在多個出版物，首選最新發表的或者納入數據最多的研究。排除標準：①所需數據不全；②文獻全文無法獲得或者原始數據無法提取。

1.3 原始數據的提取和文獻質量評分

由兩位作者各自詳閱符合納入與排標準的研究，從文中提取原始數據，最后進行數據比對，數據不一致時，復閱文獻，修正數據直至雙方結果一致。研究的質量評價方法采用紐卡斯爾-渥太華量表（the Newcastle-Ottawa scale，NOS）量表，NOS量表評價低于4星的文獻不納入本meta分析。

1.4 meta分析方法

采用Stata 12.0統計學軟件進行數據分析，采用合并比值比（odds ratio，OR）和95%可信區間（95%confidence interval，95%CI）評估 ESCC 患者中吸煙與p53突變之間的關聯強度，各項納入研究之間的異質性檢測采用I2檢驗進行，當I2＜ 50%，P＞ 0.1，異質性不顯著，選擇固定效應模型計算。反之，異質性顯著，選擇隨機效應模型計算，并利用敏感性分析檢驗結果的穩健和可靠性。發表偏倚的檢驗則采用Begg檢驗和Egger漏斗圖，P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 數據庫檢索

初檢索1547篇文獻，第一步，去重；第二步，閱讀題目和摘要，根據納入及排除標準初篩1498篇，剩余的49項研究閱讀全篇，其中有27篇研究納入本研究[4-30]（圖1、表1），共納入2257例ESCC患者，其中吸煙人群占68.59%，不吸煙人群占31.41%。27項研究NOS評分均不低于4星，為中高質量文獻，可以納入分析。

表1 納入研究基本情況

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 meta分析結果

將納入的27篇文獻進行異質性檢驗，P=0.001，I2=52.4%，異質性顯著，選擇隨機效應模型并進行敏感性分析，測得合并OR=1.64（95%CI：1.17～ 2.30，P=0.004），差異有統計學意義（圖 2），對其中 6 項提供輕度吸煙數據的研究[9，12，15，19，22，29]進行異質性檢驗，P=0.845，I2=0.0%，選擇固定效應模型，輕度吸煙與p53基因突變的OR=1.12（95%CI：0.67～ 1.88，P=0.67）（圖 3A），對其中 6項提供重度吸煙數據的研究[8，12-13，15，22，29]進行異質性檢驗，P=0.724，I2=0.0%，選擇固定效應模型，重度吸煙與p53基因突變的OR=2.28（95%CI：1.38～ 3.78，P=0.001）（圖 3B）。

圖2 隨機效應下的meta分析結果

圖3 輕度吸煙組meta分析結果（A）與重度吸煙組meta分析結果（B）

2.3 敏感性分析結果

逐個剔除各篇文獻后，OR值及95%CI仍保持一致，提示采用隨機效應模型的結果是穩健可靠的。見圖4。

圖4 敏感分析結果

2.4 發表偏倚

使用Begg檢驗及Egger檢測，P值分別為0.78和0.643（圖5），提示無明顯發表偏倚。

圖5 Begg圖結果

3 討論

本研究結果顯示，吸煙與ESCC p53基因突變存在正相關關系，吸煙指數越高，p53基因突變風險越高。p53抑癌基因是ESCC中最常發生突變的基因，參與DNA損傷修復、細胞周期調控、誘導細胞凋亡等[31]。吸煙是ESCC發生的主要危險因素之一，已有部分研究證實香煙中的苯并芘代謝物與食管癌的發生發展密切相關，其中可能涉及p53基因堿基顛換[32]。本研究發現在ESCC患者中，吸煙與p53突變存在正相關性，但各研究間存在中度異質性，根據部分文獻將人群分為輕度吸煙組和重度吸煙組兩組，然后再進行薈萃分析，結果顯示重度吸煙與p53突變存在明顯正相關關系，而輕度吸煙與p53突變不存在正相關性，該亞組分析結果與既往研究結論相似的[3]，提示隨著吸煙頻率增加和吸煙時間的延長，p53突變的風險也明顯升高。

本研究仍存在如下不足，首先，僅納入中英文文獻，可能造成發表性偏倚；其次，納入的各項研究之間存在著異質性，可能原因如下：①各研究納入人群吸煙指數不一致；②未能提取其他合并高危因素的數據進行亞組分析，如飲酒；③不同研究間采用不同的檢測方法和檢測試劑對p53突變進行檢測。