腫瘤壞死因子受體相關周期性發(fā)熱綜合征1例并文獻復習

［摘要］ 目的 總結1例因TNFRSF1A基因變異導致腫瘤壞死因子受體相關周期性發(fā)熱綜合征（TRAPS）的診療過程，以提高臨床醫(yī)生對該病的認識。

方法 回顧性分析我院收治的1例TRAPS病兒的臨床資料，并進行相關文獻復習。

結果 病兒，女，6歲7個月，反復發(fā)熱4年，每次發(fā)熱伴有白細胞、C反應蛋白、紅細胞沉降率明顯升高，1年前全外顯子基因檢測示TNFRSF1A基因c.350G＞C變異，其父母無此變異，該變異為新發(fā)致病性變異，修正診斷為TRAPS。

結論 TRAPS為罕見遺傳病，其臨床表現(xiàn)多樣，以反復發(fā)熱最為常見，基因檢測有助于診斷和指導治療。

［關鍵詞］ 遺傳性自身炎癥性疾病；發(fā)熱；受體，腫瘤壞死因子，Ⅰ型；遺傳變異；病例報告

［中圖分類號］ R725.96

［文獻標志碼］ B

［文章編號］ 2096－5532（2023）02－0300－04

doi：10.11712/jms.2096－5532.2023.59.054

［開放科學（資源服務）標識碼（OSID）］

腫瘤壞死因子受體相關周期性發(fā)熱綜合征（TRAPS）是一種常染色體顯性遺傳周期性發(fā)熱綜合征，它源于表達腫瘤壞死因子（TNF）α受體的TNFRSF1A（TNF受體超級家族成員1A）基因的突變。TRAPS病人主要臨床表現(xiàn)為長期反復發(fā)熱，該病為一種罕見的遺傳性自身炎癥性疾病，亞洲人發(fā)病少見，國內(nèi)鮮有報道，發(fā)病年齡可從新生兒到成人，臨床癥狀缺少特異性。本文報告1例TRAPS，并進行文獻復習，以提高臨床醫(yī)生對該病的認識。

1 病例報告

病兒，女，6歲7個月，反復發(fā)熱4年。初次發(fā)病年齡為1歲10個月，當時因“間斷發(fā)熱8 d”于2017年5月8日入院，最高體溫40 ℃，發(fā)熱每天1～2次，反復出現(xiàn)，無其他癥狀。既往史、出生史、喂養(yǎng)史、預防接種史和家族史均無異常。體格檢查：T 36.5 ℃，P 122 min－1，R 34 min－1，體質量14 kg；神志清，精神可，發(fā)育、營養(yǎng)良好，全身皮膚黏膜無皮疹及出血點，淺表淋巴結無腫大，球結膜輕度充血，無分泌物，咽紅，扁桃體Ⅰ度大，無膿栓及皰疹，心、肺無異常，腹平軟，肝脾未及，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。

入院后多次行血常規(guī)等檢查：白細胞計數(shù)為（15.18～28.08）×109/L，中性粒細胞計數(shù)為（9.46～21.71）×109/L，血小板計數(shù)為（376.00～563.00）×109/L，C反應蛋白（CRP）63.45～133.08 mg/L，紅細胞沉降率56.00～58.80 mm/h，降鈣素原0.15～0.34 μg/L，鐵蛋白252.20～25 960.00 μg/L。免疫球蛋白檢查：IgA 2.2 g/L（0.7～4.0 g/L），IgM 2.9 g/L（0.4～2.3 g/L），IgG 8.0 g/L（7.0～16.0 g/L）。布魯菌、EB病毒、巨細胞病毒、真菌G試驗、曲霉菌GM試驗、尿培養(yǎng)、血培養(yǎng)、肝炎全套+HIV+梅毒、結核感染T細胞檢測均陰性，肺炎支原體抗體滴度1∶40。血凝常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、肝腎功能、心肌酶檢測均正常，骨髓常規(guī)檢查未見異常，胸部CT平掃、消化系統(tǒng)超聲、腹部包塊超聲、心臟超聲檢查均未見異常。

入院后先后予病兒哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、比阿培南抗感染治療2周無效，初步診斷為幼年特發(fā)性關節(jié)炎（全身型），停抗生素加用醋酸潑尼松片（25 mg/d）治療，體溫快速恢復正常并保持穩(wěn)定。3 d后復查實驗室檢查結果均較前明顯好轉，白細胞計數(shù)7.62×109/L，CRP 15.53 mg/L。出院后根據(jù)病情調整潑尼松用量，潑尼松減量至15 mg每天1次時，病兒再次出現(xiàn)發(fā)熱，白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、CRP、紅細胞沉降率顯著升高。加用生物制劑托珠單抗（雅美羅，每次160 mg）治療。2017年7月24日—2019年12月16日先后住院18次，雅美羅初期用法為每2周1次，體溫持續(xù)穩(wěn)定，逐漸延長間隔時間達4周1次后再次發(fā)熱，表現(xiàn)同前。發(fā)熱時曾有一過性皮疹、肌痛和眶周水腫，考慮自身炎癥性疾病不能排除，2019年6月17日—2020年1月22日加用甲氨蝶呤（每周三1次，每次7.5 mg），病兒體溫仍時有反復。第19次入院后，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準且家屬知情同意后，對病兒進行家系全外顯子檢測及Sanger驗證，發(fā)現(xiàn)病兒存在TNFRSF1A基因4號外顯子c.350G＞C位點雜合變異，p.C117S，遺傳方式為常染色體顯性遺傳。正常人群該變異攜帶頻率為 0，在千人基因組、gnomAD、ESP6500等正常人數(shù)據(jù)庫中均未見該變異，在HGMD專業(yè)版數(shù)據(jù)庫中也未見報道，且病兒父母不攜帶該變異，故該變異為新發(fā)變異（圖1）。在 OMIM 數(shù)據(jù)庫中關聯(lián)的疾病與受檢者臨床癥狀部分匹配，ACMG 指南評定為 Pathogenic（致病性變異），以上均提示該突變位點為致病性變異。該變異位點位于β折疊間的連接處，導致第117位的半胱氨酸變成了絲氨酸，利用SWISS－MODEL軟件得到該病兒基因變異前后的蛋白三維結構預測圖（圖2）。利用PolyPhen－2軟件預測本文病兒氨基酸替換對蛋白質的影響：HumDiv和HumVar結果預測突變分值均為1.0，提示極有可能對蛋白質功能造成損害（此分值取值范圍為0～1，越接近1，說明氨基酸替換對蛋白質結構和功能造成影響的概率越大）。結合病兒臨床表現(xiàn)與遺傳學檢測，修正診斷為TRAPS。

修正診斷后，停用糖皮質激素，加用秋水仙堿 （每次1 mg，每日2次）、TNF受體－抗體融合蛋白（益賽普，每次12.5 mg，每周2次）治療，體溫持續(xù)穩(wěn)定1個月，逐漸延長用藥間隔時間，益賽普改為每周1次。當益賽普減量至每2周1次時病兒又出現(xiàn)反復發(fā)熱，于用藥3個月后停用秋水仙堿，給予益賽普（每周1次）加用沙利度胺（25 mg/d）治療，病兒體溫持續(xù)穩(wěn)定，無不良反應，定期隨訪至今。

2 文獻復習

以“Tumor necrosis factor receptor－1 associated periodic syndrome”和“Tumor necrosis factor receptor－associated periodic syndrome case”為檢索式在PubMed數(shù)據(jù)庫中進行檢索，時間為2010年1月1日—2021年4月13日。共檢索到文獻110篇，納入符合TRAPS診斷文獻，排除重復報道、資料不足文獻，最終檢索到54篇文獻，其中國外報道48篇，國內(nèi)報道6篇。這54篇文獻共報道TRAPS病人77例，其中女性38例，男性39例；成年人（＞18歲）41例，兒童（≤18歲）36例；主要臨床癥狀為發(fā)熱64例（83%），關節(jié)炎51例（66%），腹痛49例（64%），皮疹43例（56%），肌痛40例（52%），眼部異常19例（35%），腎臟異常11例（14%）等。將77例病人根據(jù)年齡分為成人組（平均確診年齡為35.0歲；男22例，女19例）及兒童組（平均確診年齡為10.5歲；男17例，女19例），應用 SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計學處理分析。結果顯示，成人組病人更可能出現(xiàn)肌痛、腎部病變，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=8.110、4.208，P＜0.05），兩組病人出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、關節(jié)炎、皮疹概率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。另外，收集這77例病人的TNFRSF1A基因突變類型，排除文獻中未表明突變位點的病例，最終符合要求的有39例，其中兒童20例，成人19例。在兒童病例中3號外顯子變異者15例，占比75%；在成人病例中3號外顯子變異者8例，占比42%。

3 討 論

TRAPS屬于單基因突變的周期性發(fā)熱自身炎癥疾病，是繼家族性地中海熱之后遺傳性周期性發(fā)熱綜合征中第二常見的疾病。TRAPS最先在愛爾蘭周期性發(fā)熱的家庭中被發(fā)現(xiàn)，在發(fā)現(xiàn)TNFRSF1A基因的致病突變后更名為TRAPS。TNFRSF1A基因位于人12號染色體p13.31，包含10個外顯子，編碼1型TNF受體（TNFR1）。到目前為止，已確定的誘發(fā)TRAPS的TNFRSF1A基因突變至少有180個（周期性發(fā)熱數(shù)據(jù)庫https：//infevers.umai－montpellier.fr/web/），其中致病性評級為Pathogenic或Likely pathogenic的位點共計102個，以2、3、4號外顯子變異位點的占比較高，3號外顯子記錄的變異位點最多，可達49個。其中位于3號外顯子上的T50M是最常見的變異位點。TRAPS發(fā)病機制十分復雜，目前認為與TNF信號通路相關：TNFRSF1A基因變異引起受體錯誤定位和（或）配體非依賴性激活，TNFR1脫落障礙，細胞表面高水平的TNFR1使細胞對TNF的刺激產(chǎn)生超敏反應，進一步引起炎癥反應。TNFRSF1A基因包含TNFRSF1A、Atrophin－1和Death_TNFR1共3個結構域，突變氨基酸位于TNFRSF1A結構域，TNFRSF1A與TNF－α結合，通過死亡結構域激活核因子κB（NF－κB），介導細胞凋亡和激活信號轉導途徑，控制炎癥和免疫反應。

TRAPS通常發(fā)生在兒童時期，發(fā)病的中位年齡為3歲，但也有成人發(fā)病的相關報道。在病人男女比例方面，目前認為沒有明顯差異；大部分TRAPS病人表現(xiàn)為持續(xù)1～3周的反復發(fā)熱，但也有學者指出成人病人可以沒有發(fā)熱表現(xiàn)。STOJANOV等對來自世界各地的153例TRAPS病人的文獻回顧分析表明，與發(fā)熱相關的最常見癥狀是腹痛（77%），可導致33%的TRAPS病人進行手術。反復出現(xiàn)皮疹也是該病的另一常見癥狀，該癥狀在中國病人中比在日本和歐洲病人中更為多見。另外，大約15%的病人可能發(fā)展為繼發(fā)性腎臟淀粉樣變性，這是TRAPS最嚴重的長期并發(fā)癥，也是影響病人預后的最主要因素，而在我們檢索的文獻中發(fā)現(xiàn)成人病人更有可能累及腎臟。值得一提的是，在目前的文獻記載中，還沒有發(fā)現(xiàn)亞洲TRAPS病人患有淀粉樣變性。TRAPS的確切患病率尚不清楚，估計僅1/100萬，目前報告的病例大多數(shù)為歐洲血統(tǒng)的病人，亞洲病人少見。2020年我國報道了第1篇也是中國報道病例數(shù)量最多的成人TRAPS病例報告，文中對北京協(xié)和醫(yī)院風濕病科診斷的9例成年TRAPS病人的臨床和遺傳特征進行了評估，發(fā)現(xiàn)該病男性與女性的性別比例相差較大（7∶2），這與之前的研究結果（1∶1）不同。該文還指出各地區(qū)TRAPS病人之間之所以存在表現(xiàn)差異，可能與TNFRSF1A基因型差異有關。但TRAPS臨床表現(xiàn)多樣，相同突變的病人其臨床癥狀也具有很大差異，且此研究中的9例病人不包括兒童，因此尚不能明確這些差異是否取決于致病突變、遺傳或環(huán)境背景，還需要收集病例進一步研究。

TRAPS可通過反復發(fā)熱病史和一種或多種伴隨癥狀來進行臨床診斷，但因其臨床表現(xiàn)具有異質性，故必須通過基因檢測來進一步證實診斷。雖然某些TRAPS突變攜帶者在兒童時期未表現(xiàn)出任何癥狀，但這類病人的家族史通常陽性，往往會在成人期發(fā)病。由于此病極為罕見，通常會延誤診斷。有研究顯示，中國TRAPS病人的診斷延遲比歐洲人長得多（16.5年vs 10.3年）。本文報道的兒童病例在發(fā)病第3年通過基因檢測才得以明確診斷。這提醒臨床醫(yī)生應加強對該病的再認識，提高診治水平，以減少誤診發(fā)生。

TRAPS治療的主要目的是控制疾病活動，防治相關并發(fā)癥，并提高病人的生活質量，目前多采用秋水仙堿、皮質類固醇、生物制劑和非甾體類抗炎藥（NSAIDs）等藥物進行治療。雖然NSAIDs對大多數(shù)病人能部分緩解癥狀，但它們往往無法終止疾病進展。當使用劑量為0.5～1.0 mg/kg時，皮質類固醇可以短期控制癥狀發(fā)作，但其療效可能會隨著時間的推移而降低。此外，類固醇激素不能預防淀粉樣變性，而且通常在停止治療后疾病復發(fā)，因此不建議長期使用。依那西普是一種TNF－α抑制劑，在多個病例系列中顯示出療效和安全性，可減輕病人癥狀，減少發(fā)作頻率和持續(xù)時間，還可降低無癥狀期間急性期反應物的水平，并減少NSAIDs和糖皮質激素的使用。其他TNF－α抑制劑，如英夫利昔單抗和阿達木單抗，已有文獻報道它們無效并可能導致疾病反復或惡化。用于治療TRAPS的另一組藥物是抗白細胞介素1（IL－1）類藥物，如阿那白滯素（Anakinra）和卡那奴單抗（Canakinumab），這類藥物可通過阻斷特定免疫遞質（如TNF－α、IL－1β）有效抑制疾病活動、預防反應性淀粉樣變性和阻止器官損傷的進展。本文報道的病兒應用秋水仙堿獲益甚微，改用糖皮質激素治療有效，但是減量容易反復。在明確診斷后，換用TNF－α拮抗劑益賽普治療，益賽普是TNF受體－抗體融合蛋白，可以競爭結合TNF。病兒應用該藥后體溫得以控制，效果好，但是在益賽普減量至每2周1次時再次發(fā)熱，病情復發(fā)，提示益賽普治療過程中不可減量過快。沙利度胺是一種谷氨酸衍生物，具有抗炎、免疫調節(jié)作用，可以阻斷TNF－α的表達，抑制NF－κB的表達，而NF－κB是TNF－ɑ和其他細胞因子的必需轉錄因子。基于以上原理，我國專家建議沙利度胺可應用于其他藥物治療無效的兒童風濕性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、幼年特發(fā)性關節(jié)炎等。本文報道的病兒在應用多種藥物治療后病情反復，嘗試加用沙利度胺治療，未見不良反應，最終取得滿意效果。關于沙利度胺治療TRAPS的用藥經(jīng)驗，目前未見報道，故仍需對該例病兒進行長期隨訪和臨床評估。

綜上，臨床醫(yī)師如遇到有反復發(fā)熱、皮疹、肌痛等癥狀病兒，白細胞、CRP、紅細胞沉降率高時要考慮到周期性發(fā)熱綜合征，需及時進行基因檢測，早期診斷，指導調整治療方案，以減輕癥狀及并發(fā)癥，提高病兒的生活質量，減輕社會和家庭的經(jīng)濟負擔。

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（本文編輯 馬偉平）