煙酰胺單核苷酸生物治療作用的研究進(jìn)展

【摘要】 "煙酰胺單核苷酸（NMN）是合成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的重要前體，NAD+作為輔酶參與多種病理生理過程，NAD+水平降低會(huì)導(dǎo)致多種疾病的易感性增加，補(bǔ)充NMN提高細(xì)胞中NAD+水平可對(duì)疾病起到一定的治療作用。本文對(duì)NMN在疾病治療中應(yīng)用的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為NMN的臨床應(yīng)用提供理論支持。

【關(guān)鍵詞】 "煙酰胺單核苷酸；心血管疾病；2型糖尿病；肥胖

中圖分類號(hào) "R363 " "文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 "A " "文章編號(hào) "1671-0223（2023）04--05

煙酰胺單核苷酸（nicotinamide mononucleotide， NMN）是哺乳動(dòng)物煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的（nicotinamide adenine dinucleotide， NAD+）生物合成的中間體。NAD+是人體內(nèi)重要的輔酶，參與細(xì)胞能量代謝和存活過程[1]。NAD+主要通過煙酰胺補(bǔ)救合成途徑合成，煙酰胺在煙酰胺酰基轉(zhuǎn)移酶（nicotinamide phosphori-bosyltransferase，NAMPT）催化下生成NMN，細(xì)胞外NMN進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)使NMN去磷酸轉(zhuǎn)化為煙酰胺核苷，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的煙酰胺核苷在煙酰胺核苷激酶1的作用下磷酸化生成NMN，隨后NMN通過NMN腺苷酸轉(zhuǎn)移酶3轉(zhuǎn)化為NAD+[2]。已有研究證實(shí)，補(bǔ)充NMN可以提高細(xì)胞中NAD+含量。小鼠腹腔注射500mg/kg NMN，15min內(nèi)在小鼠血漿、肝臟、胰腺以及脂肪組織中均可以檢測到NMN；隨后NMN轉(zhuǎn)化成NAD+，使肝臟中的NAD+水平增加2～3倍，在小鼠原代肝細(xì)胞中隨著NMN劑量增加NAD+含量升高[3]。在給小鼠灌胃補(bǔ)充NMN（300mg/kg）后2.5min，血漿NMN水平就會(huì)升高，10min后進(jìn)一步升高，但15min內(nèi)血漿NMN水平恢復(fù)到原來水平。肝臟NAD+水平在補(bǔ)充NMN后的15～30min也會(huì)逐漸升高。補(bǔ)充NMN 60min后，骨骼肌和大腦皮質(zhì)中的NAD+水平也略有增加。研究結(jié)果表明，NMN可以在2～3min內(nèi)從腸道到達(dá)血液循環(huán)，在15min內(nèi)從血液循環(huán)到達(dá)組織[4]。同時(shí)可以通過組織屏障，在不同的器官中較快速的轉(zhuǎn)化為NAD+，提升組織NAD+水平。

研究已經(jīng)證明，衰老會(huì)使多種組織中NAD+減少，如肝臟、皮膚、肌肉、胰腺和脂肪等[5]。Clement等[6]發(fā)現(xiàn)血漿中NAD+的含量也會(huì)隨著年齡增加而減少。同樣，在多種體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中證實(shí)隨著細(xì)胞的衰老NAD+水平降低[7]。NAD+水平下降與年齡相關(guān)的多種慢性病有關(guān)，如心腦血管疾病、代謝性疾病[8]、神經(jīng)退行性疾病[9]。由于NAD+具有調(diào)節(jié)新陳代謝、維持氧化還原平衡、發(fā)揮抗炎作用和延緩衰老等多種功能，其治療潛力受到了廣泛關(guān)注[10]。用關(guān)鍵的NAD+中間體如NMN和煙酰胺核苷進(jìn)行預(yù)防和治療干預(yù)，可以補(bǔ)充細(xì)胞NAD+水平，從而改善和治療相關(guān)疾病[11]。

1 "NMN對(duì)心血管疾病的治療作用

心血管疾病是心臟和循環(huán)系統(tǒng)疾病。隨著我國人口老齡化的加劇，心血管疾病負(fù)擔(dān)持續(xù)增加。《中國心血管健康與疾病報(bào)告2021》指出，我國每5例死亡患者中就有2例死于心血管疾病，2019年城鄉(xiāng)居民心血管疾病占總死因的44.26%和46.74%。高齡是心血管疾病的關(guān)鍵且獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，隨著年齡增加，高血壓、冠心病及腦血管疾病等心血管疾病的發(fā)生率急劇上升。根據(jù)血管老化理論，上述疾病與血管老化存在密切的聯(lián)系[12]。血管老化是指隨著年齡增長，血管結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生退行性改變[12]。血管老化的病理改變主要是血管內(nèi)皮細(xì)胞的衰老和功能障礙。血管內(nèi)皮功能障礙可引起內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮合酶活性下降，一氧化氮合成減少，細(xì)胞內(nèi)活性氧產(chǎn)物增加[13]。內(nèi)皮功能障礙是多種心血管疾病最常見的病理特征，動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓等心血管疾病發(fā)生早期已出現(xiàn)血管內(nèi)皮功能障礙[13]。因此，減少老化血管中過量超氧化物產(chǎn)生可改善與年齡相關(guān)的血管功能障礙。

依賴于NAD+的去乙酰化酶（sirtuin，SIRT）廣泛參與代謝調(diào)節(jié)、抗氧化和細(xì)胞死亡，影響血管老化的進(jìn)程，已成為心血管疾病的治療靶點(diǎn)。人類SIRT家族成員包括SIRT1～7，已有研究證實(shí)SIRT1、SIRT3和SIRT6與血管衰老、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展等有關(guān)，對(duì)心腦血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用。SIRT1的高表達(dá)可以阻止不利的血管結(jié)構(gòu)變化，從而抑制血管老化的發(fā)生[14]。

在衰老的臨床模型中，補(bǔ)充NMN可增加NAD+生物利用度，激活NAD+依賴的去乙酰化酶SIRT1，并改善衰老小鼠的代謝和應(yīng)激反應(yīng)[3]。小鼠在體和離體動(dòng)脈的實(shí)驗(yàn)研究驗(yàn)證了補(bǔ)充NMN可增加動(dòng)脈SIRT1活性并逆轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)的動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激，從而改善血管功能[15]。降低SIRT1表達(dá)和活性是介導(dǎo)衰老動(dòng)脈中內(nèi)皮依賴性舒張度受損的關(guān)鍵機(jī)制[16]。Natalie等[17]研究證實(shí)，補(bǔ)充NMN通過減少氧化應(yīng)激，增加動(dòng)脈SIRT1活性并逆轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)的動(dòng)脈功能障礙。

2 "NMN對(duì)2型糖尿病的治療作用

調(diào)節(jié)新陳代謝適應(yīng)的各種生理機(jī)制是在營養(yǎng)缺乏的條件下逐步進(jìn)化而來的。在現(xiàn)代的久坐生活方式和高熱量飲食中，這種適應(yīng)機(jī)制可能會(huì)被破壞，導(dǎo)致全球2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的流行[18]。T2DM主要病理生理表現(xiàn)是胰島素抵抗和不完全的胰島素分泌障礙。胰島素敏感性和分泌都是由NAD+代謝協(xié)調(diào)的[11]。NAD+生物合成的限速酶——NAMPT和依賴NAD+的蛋白質(zhì)脫乙酰酶SIRT1共同調(diào)節(jié)包括代謝、應(yīng)激反應(yīng)等多種生物過程，并介導(dǎo)禁食和飲食限制的適應(yīng)性反應(yīng)[19]。在臨床前期研究中提出NAD+前體，如NMN和煙酰胺核苷是一種新的T2DM治療途徑[11]。NAD+生物合成受損與β細(xì)胞功能受損有關(guān)，導(dǎo)致小鼠葡萄糖刺激胰島素分泌（glucose-stimulated insulin secretion，GSIS）減少，可通過補(bǔ)充NMN得以糾正[20]。在細(xì)胞因子誘導(dǎo)的β細(xì)胞損傷、小鼠飲食誘導(dǎo)的糖尿病以及人胰島β細(xì)胞中，NMN被證明可促進(jìn)GSIS。從機(jī)制上看，NMN衍生的效應(yīng)主要?dú)w因于增加NAD+的有效性，從而增強(qiáng)NAD+依賴性酶的活性，包括SIRT家族成員（SIRT1～7）[19]。SIRT1是核定位轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，利用NAD+去乙酰化組蛋白和各種轉(zhuǎn)錄因子，從而修飾細(xì)胞轉(zhuǎn)錄并促進(jìn)對(duì)營養(yǎng)和環(huán)境的適應(yīng)性反應(yīng)[18]。SIRT1以這種方式參與調(diào)節(jié)T2DM中失調(diào)的多個(gè)細(xì)胞過程，包括糖和脂代謝、線粒體穩(wěn)態(tài)和β細(xì)胞功能[21]。研究表明SIRT1活性、NAD+代謝和β細(xì)胞功能有關(guān)。SIRT1在β細(xì)胞中高表達(dá)，促進(jìn)胰島素分泌[21]。在SIRT1基因敲除小鼠模型中GSIS受損，提示SIRT1可能是正常β細(xì)胞功能所必需的[22]。相反，SIRT1的過度表達(dá)在離體大鼠胰島β細(xì)胞毒性模型中恢復(fù)了正常的GSIS[22]。此外，在胰腺β細(xì)胞特異性過表達(dá)SIRT1的小鼠模型中GSIS得到改善，顯示出改善動(dòng)物的葡萄糖耐量[22]。說明補(bǔ)充MNM影響β細(xì)胞功能。

一些研究表明，胞外NAMPT對(duì)胰島素分泌有積極作用。據(jù)報(bào)道，喂食富含果糖食物的小鼠顯示出明顯的胞外NAMPT水平降低，導(dǎo)致胰島炎癥增加和胰島素分泌受損。富含果糖食物喂養(yǎng)的小鼠胰島β細(xì)胞中腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β等炎癥因子表達(dá)增加，補(bǔ)充NMN后可降低白細(xì)胞介素-1β的表達(dá)，恢復(fù)胰島素分泌，提示胞外NAMPT通過NAD+合成機(jī)制調(diào)節(jié)β細(xì)胞功能[23]。

此外，服用NMN的老年小鼠骨骼肌線粒體呼吸能力也保持較好，這可能有助于改善葡萄糖耐量。研究還證實(shí)，NMN能通過抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)基因表達(dá)，恢復(fù)肝臟的胰島素敏感性。例如，谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶α2基因的表達(dá)被高脂飲食所抑制，但可以被NMN激活，谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶α2基因?qū)ΡＷo(hù)脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，維持肝臟胰島素的水平至關(guān)重要[3]。長期服用NMN還可以改善與年齡相關(guān)的胰島素抵抗[4]。

3 "NMN對(duì)肥胖的治療作用

《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2020年）》顯示，我國成年人超重率和肥胖率分別為34.3%和16.4%；6～17歲、6歲以下兒童青少年超重肥胖率分別達(dá)到19%和10.4%。肥胖已成為重要的公共衛(wèi)生問題，是糖尿病、血脂異常、脂肪肝等多種代謝疾病的基本病理生理學(xué)。研究表明，細(xì)胞內(nèi)NAD+水平在肥胖小鼠多個(gè)組織中降低，包括脂肪組織、骨骼肌、肝臟和下丘腦[3]。此外，肥胖會(huì)導(dǎo)致低度炎癥，炎癥細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6和TNF-α）在各種組織中被誘導(dǎo)，包括脂肪組織、肝臟和骨骼肌。這些炎癥細(xì)胞因子會(huì)損害NAMPT的基因表達(dá)[3]。研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者的脂肪組織、血清和肝臟中NAMPT水平降低[24]。NAD+水平下降通過抑制NAD（H）依賴酶在氧化磷酸化、三羧酸循環(huán)循環(huán)和糖酵解中的活性，導(dǎo)致ATP含量降低，另外還會(huì)影響多聚ADP-核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）和SIRT的活性并改變線粒體代謝，導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加和ATP產(chǎn)生減少[24]。小鼠SIRT1中度過表達(dá)可預(yù)防胰島素抵抗、肥胖等代謝和年齡相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[24]。補(bǔ)充NMN可以提高細(xì)胞中NAD+含量[3]。在高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病和老年小鼠模型中，補(bǔ)充NMN可以增加小鼠NAD+水平并改善葡萄糖耐受不良[3]。Mills等[4]的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，補(bǔ)充NMN可以降低與年齡相關(guān)的體重增加，且存在劑量-反應(yīng)關(guān)系。在該實(shí)驗(yàn)中，研究者對(duì)常規(guī)食物喂養(yǎng)的野生型C57BL/6N 正常衰老小鼠進(jìn)行了為期12個(gè)月的NMN給藥，劑量分別為100mg/kg和300mg/kg，結(jié)果兩組小鼠體重分別下降4%和9%。以上證據(jù)表明NMN可能成為治療肥胖有潛力的藥物之一。

4 "NMN對(duì)缺血再灌注損傷的治療作用

冠心病和卒中是嚴(yán)重威脅人類健康和生命的重大疾病。缺血性損傷隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展得到很大程度的緩解，然而并發(fā)再灌注損傷日益增多。缺血再灌注（ischemia-reperfusion，IR）損傷機(jī)制包括氧自由基、鈣超載、血管內(nèi)皮損傷和炎癥介質(zhì)的釋放[25]。

暴露于缺血或缺氧后不久，心肌細(xì)胞中的ATP含量迅速降低。如果持續(xù)缺血，線粒體釋放的細(xì)胞色素C會(huì)觸發(fā)細(xì)胞凋亡，而線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔打開后會(huì)導(dǎo)致ATP耗盡，細(xì)胞內(nèi)pH值降低，Ca2+超載增加，心肌細(xì)胞最終壞死。快速再灌注為ATP產(chǎn)生提供燃料，但細(xì)胞外pH值和氧氣供應(yīng)的快速恢復(fù)導(dǎo)致Ca+2超載和活性氧產(chǎn)生，導(dǎo)致再灌注損傷。缺血預(yù)處理（ischemic preconditioning，IPC）是一種強(qiáng)大的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，可抵抗反復(fù)短暫的缺血和再灌注引起的心肌IR。IPC提供的保護(hù)是通過多種信號(hào)通路的激活來介導(dǎo)的。例如，IPC激活SIRT1，誘導(dǎo)蛋白質(zhì)（包括p53）中賴氨酸殘基的去乙酰化。用SIRT1的化學(xué)抑制劑splitmicin抑制內(nèi)源性SIRT1可逆轉(zhuǎn)IPC的保護(hù)作用，表明SIRT1介導(dǎo)了IPC的心臟保護(hù)作用[26]。SIRT1的下調(diào)會(huì)促進(jìn)IR損傷，而SIRT1的適度上調(diào)足以保護(hù)心臟免受氧化應(yīng)激影響和FoxO轉(zhuǎn)錄因子脫乙酰化造成的IR損傷[26]。由于SIRT1的脫乙酰基酶活性主要取決于細(xì)胞內(nèi)NAD+的水平，NAD+可能是通過SIRT1促進(jìn)IPC。Imai[27]研究表明，NAMPT在介導(dǎo)心肌細(xì)胞NAD+合成中起重要作用。NAMPT催化磷核糖殘基從焦磷酸磷核糖基轉(zhuǎn)移到煙酰胺生成NMN，然后通過NMN腺苷酸轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)化為NAD+。內(nèi)源性NAMPT在IR反應(yīng)中下調(diào)，NAMPT的心臟特異性過度表達(dá)可保護(hù)心臟免受缺血和IR的影響。IPC可上調(diào)NAMPT表達(dá)，說明IPC對(duì)IR的心臟保護(hù)作用部分是由NAMPT介導(dǎo)的[28]。NMN是NAD+補(bǔ)救途徑中限速酶的產(chǎn)物，以往研究證實(shí)，給NAMPT+/-小鼠補(bǔ)充NMN可以達(dá)到與NAMPT過度表達(dá)相同的效果，可以部分恢復(fù)胰島β細(xì)胞胰島素分泌功能[28]。Takanobu等[28]研究結(jié)果顯示，缺血后NAMPT+/-小鼠心臟中NAD+含量降低，腹膜內(nèi)注射NMN（500mg/kg）后30min心臟中的NAD+和NADH含量增加；與各自的溶劑組相比，缺血前30min NMN給藥和再灌注之前和期間的重復(fù)給藥分別使梗死面積減少了44%和29%，NMN給藥可減小IR后的梗死面積，外源應(yīng)用NMN可以模擬IPC的作用；NMN對(duì)IR損傷的保護(hù)作用部分是通過SIRT1介導(dǎo)的。心肌缺血顯著增加了SIRT1的主要靶標(biāo)FoxO1的乙酰化，而NMN顯著減弱了缺血引起的FoxO1乙酰化的增加。另外，NMN可能通過在心肌缺血期間刺激自噬并隨后抑制心肌細(xì)胞凋亡來保護(hù)心臟。

缺血損傷后的病理結(jié)果之一是自由基誘導(dǎo)的DNA損傷，激活PARP-1，耗盡細(xì)胞內(nèi)NAD+，進(jìn)而耗盡ATP，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。NMN可以通過抑制PARP-1活性，降低NAD+的分解代謝來維持正常的細(xì)胞內(nèi)NAD+水平，從而改善缺血后組織的生物能量代謝，改善腦損傷。在再灌注開始后30min進(jìn)行NMN治療可以減少海馬CA1區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的死亡，改善缺血誘導(dǎo)的涉及空間工作記憶的海馬功能障礙[29]。前腦缺血后海馬組織中NAD+含量顯著降低，NMN可減緩NAD+含量的降低。同時(shí)有研究表明，腦缺血后小鼠海馬組織中PARP蛋白水平顯著升高，并伴有活性氧生成增加，在再灌注開始時(shí)給予NMN可阻斷這一效應(yīng)。NMN通過腺苷酸轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)化為NAD+。腦切片與NMN一起孵育防止了組織中的NAD+快速分解代謝[29]。此外，降低NAMPT酶活性可顯著加重缺血后腦損傷。因此，雜合子NAMPT敲除動(dòng)物在光血栓誘導(dǎo)的局灶性缺血后表現(xiàn)出腦損傷加重。與野生型動(dòng)物相比，具有NAMPT的神經(jīng)元特異性過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠梗死面積顯示減小。類似地，腦室內(nèi)注射NMN可逆轉(zhuǎn)NAMPT抑制劑FK866的抑制作用[30]。

5 "NMN對(duì)視網(wǎng)膜疾病的治療作用

老年性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變及視網(wǎng)膜脫落等的共同之處是感光細(xì)胞與底層視網(wǎng)膜色素上皮分離或功能性底層視網(wǎng)膜色素上皮喪失，最終感光細(xì)胞死亡。分離后的主要病理生理變化是細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)性壞死、氧化應(yīng)激和炎癥。在老年視網(wǎng)膜、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、光誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜變性和氧誘導(dǎo)的缺血性視網(wǎng)膜病變中發(fā)現(xiàn)SIRT1活性改變。Chen等[31]在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，補(bǔ)充NMN可減少視網(wǎng)膜脫落早期的感光細(xì)胞死亡、抑制視網(wǎng)膜炎癥、使視網(wǎng)膜脫落后的氧化應(yīng)激正常化并上調(diào)抗氧化劑血紅素加氧酶-1（一種應(yīng)激誘導(dǎo)的熱休克蛋白，發(fā)揮抗氧化和抗炎功能）和SIRT1表達(dá)，減少視網(wǎng)膜脫落早期的光感受器細(xì)胞死亡。在視錐細(xì)胞和視桿細(xì)胞特異敲除NAMPT的小鼠中，NMN可通過SIRT3和SIRT5改善嚴(yán)重的視網(wǎng)膜退行性變化[32]。

6 "NMN對(duì)急性腎損傷的治療作用

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是各種原因引起的短期內(nèi)腎功能急劇下降的臨床綜合征，是臨床急危重癥，全球平均死亡率為23%，給患者和社會(huì)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。腎臟是線粒體和NAD+含量最高的器官之一，但也極易受到NAD+消耗的影響。AKI時(shí)，腎小管上皮細(xì)胞中線粒體受損，受損的線粒體導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝障礙、活性氧增多[33]。膿毒癥誘導(dǎo)AKI出現(xiàn)細(xì)胞NAD+耗竭和NAD+合成減少。提高細(xì)胞內(nèi)NAD+水平，包括調(diào)節(jié)NAD+生物合成中的關(guān)鍵酶及補(bǔ)充外源性NAD+前體，是從小鼠到人類的模式生物中腎臟疾病的潛在治療策略[34]。研究表明，SIRT1激活可減輕腎臟氧化應(yīng)激和凋亡，并改善腎臟功能的下降[35]。年齡是AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Guan等[36]研究發(fā)現(xiàn)，與3個(gè)月小鼠的腎臟相比，20個(gè)月小鼠的腎臟SIRT1活性及NAD+水平降低，同時(shí)腎皮質(zhì)NAMPT和腺苷酸轉(zhuǎn)移酶表達(dá)也明顯降低。補(bǔ)充NMN可使20個(gè)月小鼠腎臟中SIRT1活性和NAD+含量恢復(fù)，降低與衰老相關(guān)的AKI敏感性。此外，補(bǔ)充NMN可顯著保護(hù)兩個(gè)年齡組的小鼠免受順鉑誘導(dǎo)的AKI。NMN也能預(yù)防腎臟的IR損傷，與服用磷酸鹽緩沖液的小鼠相比，服用NMN的小鼠IR損傷更輕、腎功能更好，包括降低血尿素氮和血清肌酐水平，改善腎小管損傷[36]。這些研究結(jié)果表明，NMN可能是一種潛在的治療AKI的藥物。

7 "NMN對(duì)酒精性肝病的治療作用

酒精性肝病是由于長期大量飲酒而對(duì)肝臟結(jié)構(gòu)及其功能造成損害的疾病，其中最典型的是脂肪變性、肝炎和纖維化/肝硬化。酒精性肝病的發(fā)生和發(fā)展是由復(fù)雜的病因引起的，包括氧化應(yīng)激、炎癥和代謝紊亂。酒精進(jìn)入機(jī)體后主要通過乙醇脫氫酶和微粒體細(xì)胞色素P4502E1酶進(jìn)行代謝。酒精代謝過程中需要以NAD+為輔酶，致使NAD+含量顯著減少，同時(shí)會(huì)產(chǎn)生過量活性氧。在酒精性肝病模型中，NAD+也顯著減少。Assiri等[37]采用6周Lieber-DeCarli慢性酒精模型，每隔1天給予NMN 500mg/kg，結(jié)果顯示NMN可預(yù)防酒精誘導(dǎo)的血漿中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，維持了肝臟NAD+及其大部分代謝產(chǎn)物的水平。在酒精性脂肪性肝炎患者中發(fā)現(xiàn)激活轉(zhuǎn)錄因子3過表達(dá)，Assiri等[37]研究的一個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是NMN治療可以顯著降低激活轉(zhuǎn)錄因子3水平，而激活轉(zhuǎn)錄因子3與肝臟脂肪變性、氧化應(yīng)激、線粒體功能和酒精誘導(dǎo)的代謝綜合征有關(guān)。

8 "NMN對(duì)女性生殖能力下降的治療作用

高質(zhì)量的卵母細(xì)胞是成功受精和后續(xù)胚胎發(fā)育的前提條件，是生命開始的物質(zhì)基礎(chǔ)。在大多數(shù)哺乳動(dòng)物中，雌性生殖衰老的定義是卵泡和卵母細(xì)胞數(shù)量、質(zhì)量的顯著下降。研究表明，女性的生育能力在30歲早期開始下降，35歲以后下降更快，導(dǎo)致不孕和不良妊娠結(jié)局發(fā)生率急劇增加。因此，對(duì)于高齡婦女來說，低質(zhì)量的卵母細(xì)胞是一個(gè)常見且難以克服的問題，也是導(dǎo)致生育結(jié)果不理想的主要原因。有研究發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)補(bǔ)充NMN可以恢復(fù)小鼠母體老化卵母細(xì)胞的NAD+水平，提高其成熟率、受精能力和隨后的胚胎發(fā)育潛力。通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析，進(jìn)一步確定補(bǔ)充NMN通過恢復(fù)線粒體功能，進(jìn)而減少活性氧的累積，抑制衰老過程中的凋亡，從而改善衰老卵母細(xì)胞的質(zhì)量[38]。

多囊卵巢綜合征是育齡婦女常見的一種內(nèi)分泌及代謝異常所致的疾病，患病率為5%～10%。研究顯示，多囊卵巢綜合征患者的卵巢呈多囊樣改變、卵泡發(fā)育停滯、卵母細(xì)胞質(zhì)量差，最終導(dǎo)致生育能力下降或不孕。對(duì)多囊卵巢綜合征大鼠模型采用NMN干預(yù)后黃體及顆粒細(xì)胞增多，大鼠卵泡發(fā)育改善[39]。

9 "展望

綜上所述，NMN作為NAD+的一個(gè)重要前體，在各種動(dòng)物模型中補(bǔ)充NMN已被證明能減輕肝臟、脂肪組織、肌肉、胰腺、腎臟、視網(wǎng)膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中與年齡相關(guān)的生理衰退。在嚙齒類動(dòng)物模型中NMN可恢復(fù)組織NAD+水平，改善肥胖、胰島素抵抗、肌肉線粒體功能障礙、腎衰竭和視網(wǎng)膜變性。盡管臨床前的結(jié)果為NMN作為一些疾病的治療藥物提供了希望，但NMN在人類中的安全性和有效性仍不清楚。

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[2022-12-13收稿]