Jun轉錄因子家族與肝細胞癌的研究進展

范瀟龍 侯秋霞 羅桃紅 曾麗平 盧小敏

湖南醫藥學院，湖南懷化 418000

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是目前世界范圍內發病率與致死率均較高的惡性腫瘤。全球HCC的發病率正逐年上升，2020年最新的全球腫瘤統計結果顯示，HCC全球發病率居于惡性腫瘤的第六位，其致死率位于第三，僅次于肺癌和結直腸癌[1]。在我國，原發性肝癌的發病率也不容樂觀，數據顯示，2020年原發性肝癌發病率居我國惡性腫瘤第5位，每年大約有3.83萬人死于HCC，占世界范圍內因惡性腫瘤病死人數的51%[2]。目前為止，HCC的發病機制還未完全闡明，肝炎、肝硬化、糖尿病、環境因素、內分泌因素、肥胖和遺傳因素等均可導致HCC。目前，人們對HCC的分子發病機制有了更多的了解，認為HCC的發生發展是十分復雜的過程，與癌基因的異常激活有關。

轉錄因子（transcription factor，TF）是一群參與轉錄起始過程的蛋白因子，可對多種與細胞生長有關的信號變化產生反應而被激活，繼而與靶基因DNA的特定部位結合，調控目的基因的轉錄過程。在生理和疾病狀態下，它們可通過調控不同靶基因mRNA的轉錄和表達而發揮其生物學活性作用[3]。現有研究證實，核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）、叉頭框（forkhead box，FOX）、E2F（early 2 factor，E2F）及 Jun（Jun proto-oncogene，Jun）等轉錄因子家族，參與調控肝癌細胞的增殖、凋亡、遷移等生物學過程。

Jun家族成員包括JunB（JunB proto-oncogene，JunB）、c-Jun（cellular Jun，c-Jun）、JunD（JunD proto-oncogene，JunD）和 v-Jun（viral Jun，v-Jun）。在人類惡性腫瘤中，研究較多的是JunB和c-Jun，而JunD和v-Jun研究較少。本文重點總結了Jun家族成員JunB、c-Jun和JunD在HCC中的作用及其相關的分子機制。

1 Jun轉錄因子家族

Jun轉錄因子家族屬于激活劑蛋白-1（activating protein-1，AP-1）成員之一。AP-1是一種細胞內轉錄因子，通過與靶基因啟動子或增強子結合，激活或抑制多種靶基因表達，參與了調控細胞對外界的多種反應，被認為是細胞外信號的主要組成，調節細胞增殖、生存、凋亡、炎癥、分化、運動，且在腫瘤發展中起核心作用[4]。AP-1是由Jun家族（JunB、c-Jun、JunD 和 v-Jun）、Fos（Fos protooncogene，Fos）家族（v-Fos，c-Fos，FosB，Fra-l和Fra-2）、ATF轉 錄 激 活 子（activating transcription factor，ATF）家族（ATF1～ 4，ATF3/LRF1，B-ATF，JDP1和 JDP2） 和 MAF（MAF bZIP transcription factor，MAF）家族（MafA，MafB，c-Maf，MafF/G/K和Nrl）亞基組成的二聚體轉錄因子[4]。Jun家族與Fos、ATF及MAF家族的蛋白結構相似，均含有DNA結合結構域、堿性亮氨酸拉鏈（basic leucinezipper，bZIP）結構域，因而被稱為bZIP蛋白，蛋白之間組成不同類型的AP-1二聚體，在不同細胞類型和細胞環境中發揮不同作用[4]。

Jun家族成員JunB、c-Jun、JunD 和v-Jun受生長因子、細胞因子、趨化因子轉錄誘導，發生磷酸化，形成異二聚體，參與包括細胞增殖、死亡、生存和分化等多種細胞過程。Jun家族成員具有高度同源性，但在細胞發育過程中，表達方式及生物學功能均不相同，在細胞調控方面表現出細微但重要的差異，這取決于AP-1亞基的相對豐度、AP-1二聚體的組成、細胞類型和細胞環境[5]。JunB和c-Jun屬于立早基因，結構相似，但JunB不含c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinases，JNK）的磷酸化位點，其轉錄不受JNK調控。在某些情況下，Jun家族成員似乎具有相反的功能，例如，在永生小鼠胚胎成纖維細胞（immortalized mouse embryonic fibroblasts，MEFs）中，c-Jun促進細胞增殖，而JunD抑制細胞增殖[6]。

2 Jun轉錄因子家族成員與HCC

2.1 JunB

JunB基因位于19號染色體的p13.2，全長1820 bp，只有一個獨立的外顯子。JunB蛋白由347個氨基酸構成，可形成同源二聚體或者與Fos蛋白家族形成異源二聚體[7]。JunB是轉錄因子AP-1重要亞基之一，異常表達的JunB在控制細胞生長、分化和腫瘤轉化中發揮重要作用[8-9]。目前對于JunB在HCC中的表達情況及其在HCC發生發展中所扮演的角色尚未完全清楚。較早的研究證實JunB在肝癌組織中低表達[10-11]，猜測JunB作為一種轉錄因子，可通過調控不同靶基因的轉錄從而參與HCC的發生與發展。研究顯示，JunB在血管內皮細胞中被短暫誘導，在血管發育過程中可發揮類似血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的作用，通過誘導血管內皮細胞遷移和發芽，從而促進腫瘤的生成[8]。在HCC中，JunB過表達能顯著激活血管內皮生長因子VEGF的活性，促進肝癌血管生成[12]，由此推測，其有可能成為抑制肝癌血管生成的新靶點。另外，Ma等[13]報道JunB通過上調腫瘤壞死因子配體超家族成員14（tumor necrosis factor superfamily member 14，TNFSF14）蛋白的表達，促進肝星狀細胞（hepatic stellate cells，HSC）合成氣體信號分子H2S，從而促進HCC的凋亡作用。此外，JunB還可作為靶基因受到上游多種細胞因子、轉錄因子的誘導，為開發HCC治療新方法提供新思路：通過單細胞轉錄組測序的研究發現，JunB原癌基因在免疫應答和HCC的發生發展中發揮重要作用[14]；在肝癌的光動力治療中，中性粒細胞膜包被的納米顆粒（naive neutrophil membrane-coated PLGA nanoparticles，NM-HB NPs）可通過JunB的表達發揮抗HCC作用[15]。

2.2 c-Jun

c-Jun由334個氨基酸組成，是Jun家族中活性最強的轉錄激活因子，也是AP-1的重要組成，可被JunB拮抗而減弱活性。c-Jun屬于核內原癌基因，在正常細胞中低表達，可在生長因子、細胞因子和輻射等的影響下表達增強，從而參與腫瘤的異常增殖[16]。Trierweiler等[17]通過動物體內實驗證實，c-Jun在HBV相關腫瘤發生過程中通過促進肝細胞增殖和異型增生的進展發揮重要作用，靶向抑制c-Jun可能是預防肝炎相關腫瘤發生的有效策略。

活化的c-Jun參與AP-1蛋白的形成，進而調控多種蛋白表達入核，而形成的AP-1蛋白也能夠結合c-Jun啟動子位點本身形成正反饋。c-Jun作為AP-1重要的成員之一，參與絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）信 號通路活化，在細胞增殖、分化、凋亡等功能上起到非常重要的作用。MAPK信號通路的異常激活或抑制是細胞增殖、凋亡失調的重要原因。受到胞外信號刺激時，上游的MAPK激酶4或激酶7通過磷酸化蘇氨酸（threonine，Thr）183和酪氨酸（tyrosine，Tyr）185位點，充分激活JNK，使得JNK發揮酶催化活性作用[18]。JNK激活后可以使轉錄因子c-Jun在絲氨酸（serine，Ser）63和Ser73位點磷酸化，從而提高轉錄活性。JNK信號轉導通路與HCC的生長有關，肝細胞內JNK的表達下調抑制了肝癌進展[19]。另有研究發現，除了JNK以外，肝白血病因子（hepatic leukemia factor，HLF）可反式激活c-Jun，促進腫瘤起始細胞（tumor initiating cell，TIC）的產生，增強肝癌細胞的TIC樣特征，推動了HCC的發生與進展[20]。c-Jun還可作為轉錄因子與FAM83A的啟動子結合，誘導FAM83A的表達，促進HCC的遷移、侵襲及轉移[21]。既然c-Jun與HCC發生發展有關，其是否與HCC抗癌藥物具有相關性？研究發現HLF/c-Jun軸決定了肝癌細胞對索拉非尼治療的反應，c-Jun蛋白在人肝癌細胞系索拉非尼耐藥中起作用，調節c-Jun可能對索拉非尼耐藥的某些HCC患者有用[22]。c-Jun的調節和磷酸化可能是提高索拉非尼反應性的一種新的治療選擇。

2.3 JunD

JunD是新近發現的Jun轉錄因子家族成員，由Hirai等[23]通過小鼠NIH 3T3細胞cDNA文庫篩選鑒定得到。JunD是由347個氨基酸組成的AP-1轉錄因子，其根本功能是調控靶基因的轉錄，幫助細胞應對從環境中感知到的信號，可以作為參與氧化應激、細胞分化和增殖基因的轉錄抑制劑或激活劑，在細胞增殖、分化、凋亡等過程中具有關鍵作用[24-25]。

JunD在前列腺癌[25]、宮頸癌[26]、膀胱癌[24]等多種癌癥中異常表達，但是，其在HCC中的表達情況及作用機制尚不完全清楚。JunD可轉錄激活TXNDC9的表達進一步介導MYC活化，與HCC進展及預后不良有關[27]。JunD還可作為中藥類藥物靶點，參與抑制HCC發展：鹽霉素通過抑制JNK磷酸化，下調JunD和MMP9的表達，抑制肝細胞性肝癌細胞侵襲遷移[28]。推測JunD表達異常很可能在HCC的發生發展中扮演重要角色。JunD通過腫瘤相關的信號轉導通路的異常激活，導致生物活性異常表達，參與了肝癌的發生與進展。

3 展望

作為AP-1家族成員之一，Jun轉錄因子家族在HCC腫瘤形成、轉移、血管生成、腫瘤治療等多方面發揮著重要的作用。Jun蛋白異常表達，能激活或抑制多種靶基因的表達，影響多種腫瘤相關的信號傳導通路，促進HCC的發生發展，將為HCC的靶向治療提供一個新的思路。但是，Jun家族成員在HCC的具體作用及分子機制尚不清楚，還需更多的體內外研究來闡明其完整的信號傳導機制。