視網膜大動脈瘤的診治進展

陳 佳，鄒玉凌

0 引言

視網膜大動脈瘤(RAM)是一種臨床獲得性視網膜血管異常疾病，多表現為囊狀或梭形樣血管局部瘤樣擴張，常發生在視網膜動脈3級以內分支[1-4]。多單眼發病，病變常位于顳側，好發于老年女性。發病原因尚不明確，常與高血壓和動脈硬化有關[5-6]；發病機制推測是慢性高血壓和年齡導致動脈管壁變性產生局部擴張所致[3]。RAM臨床表現復雜多樣，滲出出血累及黃斑可導致視力嚴重下降。隨著臨床技術手段的發展，通過患者病史癥狀及影像學檢查結果，可進一步明確診斷RAM，并給予相應治療，可以幫助患者視力的恢復和維持。現就RAM臨床診療的研究現狀與進展作一綜述，以期為RAM的臨床診斷及治療提供參考。

1 RAM的流行病學及病因

RAM好發于老年女性，有國外報道顯示發病年齡在65～73歲[7]。病因尚不明確，與高血壓等心血管病變關系密切[5]。顱內囊狀動脈瘤在結構上類似于RAM，激素和遺傳原因被認為是其好發于老年女性的原因，RAM的發生可能也與女性在老年期激素水平變化較大有關。RAM多發生在動靜脈交叉處，多單眼發病[3]，偶見雙眼發病。

2 RAM的發病機制

本病發病機制尚不清楚，多認為與高血壓、血栓、動脈硬化及老化等心血管病變有關。年齡增長血管的老化導致管壁變薄，視網膜大動脈壁薄弱處在持續管內壓增加的情況下擴大膨出形成動脈瘤[8-9]。高血壓和血栓的形成都可導致管內壓進一步的增大，達到一定的壓力可造成瘤體破裂，從而產生視網膜各層次的出血、滲出，甚至導致視力喪失[10]。有學者表示血栓形成導致局部缺血使得血管內皮生長因子(VEGF)分泌增加，血管通透性增加且擴張，VEGF水平的升高與活動期RAM出現滲出、黃斑水腫及積液有一定的關系[9]。

3 RAM的臨床表現

RAM的臨床表現變化多樣，易漏診、誤診。RAM根據瘤體病變程度分為靜止型、出血型和滲出型。靜止型RAM一般無臨床表現，僅檢查才可見瘤體，極易漏診；出血型RAM不同層次出血可細分為玻璃體內積血、玻璃體后界膜積血、視網膜內界膜下出血、視網膜內出血和視網膜下出血，當瘤體破裂大量出血累及玻璃體、黃斑，可導致視力突然喪失；滲出型RAM可表現為視力逐漸下降,累及黃斑可造成黃斑部不可逆性受損[11]。瘤體一定程度會發生機化萎縮而自然緩解。

4 RAM的診斷

RAM可以根據各種檢查如彩色眼底照相(CFP)、全景激光眼底照相、熒光素眼底血管造影(FFA)、眼部超聲造影、吲哚菁綠脈絡膜血管造影(ICGA)、光譜域光學相干層析成像(SD-OCT)、光學相干斷層掃描血管成像(OCTA)等來確診，但由于其病變程度的差異需合理選用最佳檢查方法來確診，各檢查方法有利有弊，如何選用需視瘤體情況而定，多模式檢查可以互補性地更全面評估病情程度，為治療措施的選擇提供充分依據。

4.1CFP 該檢查若顯示視網膜大動脈第1～3分支動脈壁呈梭形或囊樣擴張可擬診RAM，對于出血性RAM可顯示出血腫處，是疾病的初步評估和正式排除其他鑒別診斷的基礎[12]。

4.2全景激光眼底照相相比CFP該檢查不需要擴瞳且不太容易受到介質混濁(尤其是白內障)的影響。另一方面該檢查在眼底照相覆蓋區域面更廣且能產生更高的對比度[13]。因此采用全景激光眼底照相在發現周邊瘤體方面可能有著一定的優勢。

4.3FFA 對于非出血性RAM可顯示瘤體處情況，如視網膜動脈壁局部囊樣或梭形擴張，顯示高熒光點，邊界清晰，如若周圍少量出血可表現為遮蔽熒光，造影晚期瘤體出現不同程度熒光素滲漏或著染顯示不規則形狀染色，可診斷RAM[13]。但當出血嚴重導致病灶被遮蔽時，難以顯示病灶處情況無法明確診斷。由于該檢查的有創性，該病患者又多為有高血壓、動脈硬化等心血管疾病的老年人，需慎行該檢查，青霉素等藥物過敏者也無法進行該檢查[12]。

4.4眼部超聲造影應用超聲造影技術診斷眼內血管瘤是一項全新的診斷方法，其可以清晰地顯示瘤體血管的血流灌注情況，可不受嚴重出血遮蔽眼底或其他原因導致眼底不可見影響，且可與黑色素瘤等疾病相鑒別[14]。

4.5ICGA 同FFA可顯示動脈壁局部瘤樣擴張，但優于FFA，其在出血嚴重的情況下其仍能造影，吲哚菁綠的吸收和發射光譜在近紅外范圍內，染料可以清楚地透過出血處[15-16]顯示原本被掩蓋的結構，更清晰地顯示瘤體。但大分子吲哚菁綠可限制其對瘤體周圍小血管異常滲漏的顯影，且其也存在有創性、檢查時間長、對患者全身情況要求高等缺點[17]。

4.6OCT SD-OCT通過光譜域光學相干斷層成像計算其直徑與上游/下游血管直徑的對比，且可描述大動脈瘤周邊組織的形態學變化,Goldenberg等[18]報道了8例病例通過SD-OCT觀察到微囊性水腫侵犯視網膜外層。Cahuzac等[12]發表的14例RAM病例研究中SD-OCT可直接顯示滲出性RAM，表現為視網膜內層存在圓形或橢圓形高反射，且可以區分預后較差的視網膜前出血和視網膜內出血。Alnawaiseh等學者提出通過同時分析SD-OCT成像圖和OCTA提供的信息可以在三維中評估RAM的確切位置，并區分血栓體積和血流體積為治療方案提供更準確的信息[19-20]。在靜脈注射造影劑禁忌的情況下，OCT可以提供很大的優勢[20-23]。其成像技術要求患者眼睛精確固定住且掃描范圍小，無法動態顯示瘤體及周邊情況，出血過多時妨礙大動脈瘤顯像，需待血吸收后再做檢查。

5 RAM的鑒別診斷及相關并發癥

由于RAM病變程度類型不同所以臨床表現也多樣化，常與視網膜分支靜脈阻塞(BRVO)、息肉樣脈絡膜病變(PCV)、濕性年齡相關性黃斑變性、糖尿病視網膜病變(DR)[7，24]、海綿狀血管瘤或leber多發性栗粒狀動脈瘤等其他眼底疾病或病變相混淆。不對稱血管病變伴單側致密滲出物或黃斑周邊血腫應提示RAM的診斷，特別是在有高血壓的老年婦女中[12]。BRVO視網膜靜脈迂曲、擴張且以視盤為中心均勻對稱性出血[25]；PCV脈絡膜增厚，ICGA檢查可見單個或多個息肉狀脈絡膜血管病結構息肉[26]；濕性年齡相關性黃斑變性可通過OCT、FFA和脈絡膜血管造影發現脈絡膜新生血管伴出血滲出即可鑒別診斷；海綿狀血管瘤是一種缺乏動脈成分的血管畸形，可行磁共振成像(MRI)鑒別診斷。Leber多發性栗粒狀動脈瘤有較多微動脈瘤，且病變多更加廣泛，而RAM多為視網膜后極部網膜小動脈呈梭形或圓形擴張，形成單個或多個大動脈瘤。研究已報道的并發癥包括玻璃體視網膜出血[18]、BRVO[27]、黃斑裂孔形成[28]、繼發性脈絡膜新生血管形成及RAM復發[2，29-30]。需積極治療原發病灶防止并發癥的發生并積極應對處理并發癥。

6 RAM的治療

RAM具有自限性，但瘤體機化萎縮時間較長且易破裂出血或滲出，累及黃斑區導致視力嚴重損傷。根據文獻[31]中的標準將RAM患者分為靜止型、出血型及滲出型。不同類型治療方案不同，根據診斷類型采取相應治療措施。靜止型RAM視力相對穩定，無需治療但需隨訪觀察確保其完全自愈；出血型RAM由于瘤體破裂突然大量出血可導致視力突然下降；滲出型RAM由于長期慢性滲出視力逐漸下降，滲出累及黃斑區造成黃斑區不可逆性損害，視力不可逆性下降。所以出血、滲出型若不及時治療可嚴重影響視力，以下根據文獻報道總結了一些應對不同情況RAM治療方案。

6.1觀察對于靜止型RAM或少量出血患者，視力不受影響，瘤體可形成血栓自行消退，無需治療觀察即可。

6.2激光光凝術激光光凝術多年來一直用于治療RAM，促進瘤體形成血栓萎縮機化以阻止或減少其向黃斑部出血或滲出的進展，激光光凝術可直接對瘤體進行激光光凝使其萎縮，也可對瘤體周圍包繞式間接光凝阻斷瘤體的血供和供氧從而使其萎縮。臨床上常二者并用，有學者認為其盡管臨床應用有效但其本質上是一種破壞性治療，可對視網膜產生損害導致視野缺損，還可導致視網膜或黃斑一過性水腫加重視網膜出血風險[32]。有學者提出可根據情況選擇適合波長激光且調整光斑大小、光凝時長等來降低這些風險的發生概率[33-35]。張軍等[36]回顧研究3例治療內界膜下出血RAM患者中，除玻璃體切除及內界膜剝離外，使用532nm激光直接光凝瘤體，光斑大小200μm，曝光時間0.3s，能量150～250mW，光凝點數2～3個，光凝至瘤體呈淡灰白色，術后未出現任何并發癥。Chen等[37]回顧研究RAM治療中在瘤體周圍行532nm綠色激光光凝，光斑大小200μm，曝光時間0.2s，能量200～600mW直到視網膜變白。閾下激光直接光凝瘤體，促進血栓形成，阻斷活動性出血，直至激光點幾乎不可見，術后預后較佳。有學者建議對RAM進行閾值下微脈沖激光治療，并證明其療效良好且可減少視網膜損傷風險[38-39]。適當調整激光劑量(功率×持續時間)以達到RAM周圍視網膜呈灰白色。每次激光治療均從外圍區域開始，并逐漸向RAM的中心變窄，逐漸形成RAM的萎縮，療效均較好[40]。這些研究均提示調整激光等相應措施可將激光的破壞風險降到最低且達到良好療效。

6.3激光引流術對于視網膜前出血RAM，可利用激光的爆破作用將積血從擊穿的玻璃體后界膜引流到玻璃體腔并吸收。近年有學者提出利用血紅蛋白對波長400～600nm光的較高吸收率，通過532nm激光的光熱效應灼穿玻璃體后界膜進行引流，激光被血色素吸收而不會傷及視網膜，但激光引流的方法有一定的局限性，當出血面積過大時間過長時，出血已凝固，無法從激光切開處流出[41]。

6.4玻璃體內注射抗VEGF 對于RAM出血或滲出累及黃斑造成黃斑水腫或滲出影響視力患者，玻璃體內抗VEGF注射可通過減少黃斑滲出來改善視力同時形成血栓而導致瘤體萎縮。Mansour等[42]回顧性研究32例RAM患者，單發28例，多發4例，并發滲出性黃斑病變14例，不同程度出血性黃斑病變25例，首次玻璃體內抗VEGF注射后1～3mo，黃斑滲出減少且視力明顯好轉，在平均16.8(2～54)mo的隨訪中，抗VEGF注射的平均次數為2.7(1～13)次。32例有31例RAM在少量注射后萎縮機化。Kishore[43]一項RAM回顧研究中2例黃斑水腫和1例玻璃體積血患者玻璃體注射阿柏西普(2.0mg/0.05mL)，1mo后均表現出消退且隨訪1a無復發。Pichi等[44]一項多中心性前瞻性研究中對38例RAM并發黃斑水腫患者進行了評估，每位患者每月注射貝伐珠單抗1.25mg/0.05mL，連續3mo，注射完成后第2、6、12wk進行3次隨訪。在隨訪6wk時，FFA顯示38例中有36例瘤體完全萎縮。第3次注射4wk后，黃斑水腫完全消退，所有患者硬性滲出物逐漸減少。

6.5抗VEGF聯合激光光凝術許多研究表明在RAM導致的視網膜內出血及黃斑水腫患者中，應用抗VEGF藥物眼內注射，包括貝伐珠單抗、雷珠單抗和阿柏西普，均能迅速減輕黃斑區的滲出、水腫，促進出血吸收，從而提高患者的中心視力，減低再出血的風險[42-43，45-46]，可為激光光凝術的實施提供條件；有研究表明抗VEGF對視網膜內出血的治療效果與出血量、病程密切相關，對于出血范圍大，病程較長的患者，療效不佳[47]。聯合視網膜光凝治療可降低因動脈瘤體破裂引起玻璃體腔大出血的風險及減少管壁通透性，促進黃斑區出血滲出水腫吸收，更有效地提高視力。近一年Wang等[40]研究評估玻璃體內注射雷珠單抗(IVR)聯合局灶激光光凝(FLP)治療RAM療效分析，10例患者每個受累的眼睛都有不同程度的視網膜前和/或視網膜內出血，伴或不伴嚴重的視網膜脫離。患者均接受IVR治療，2wk后進行FLP治療。如果在第一次治療后的OCT掃描下仍然顯示黃斑下積液，則重復IVR，間隔1mo，然后在第二次IVR后2wk進行二次FLP治療。治療后視網膜出血和水腫都得到解決且沒有明顯的眼部或全身副作用，并在隨訪的6mo內未發現RAM的復發。該研究成功證明了IVR和FLP的聯合治療的良好療效。Chen等[37]回顧研究2009～2016年間RAM的治療病例，11例滲出性RAM患者中3例僅進行了激光光凝術，8例進行了激光光凝聯合玻璃體內抗VEGF藥物治療，抗VEGF藥物不同年間具體注射藥物及用藥規格不同(2011～2013年患者注射貝伐珠單抗1.25mg；2014年注射雷尼珠單抗0.5mg；2015～2016年注射阿柏西普2mg)，激光光凝術后1wk內注射，3例僅行激光光凝術后患眼1mo視網膜中央凹厚度(CFT)大于300μm。另外8例聯合術后1mo患眼CFT均小于300μm。表明抗VEGF藥物，可一定程度上加快黃斑滲出吸收消退。

6.6玻璃體切割術聯合內界膜剝脫術對于玻璃體積血患者玻璃體切割術清除積血可一定程度上保護視網膜功能[1]，對于內界膜下出血患者合并適當范圍的界膜剝脫術促進積血排出吸收避免視網膜不可逆性損傷[36]。但有學者認為內界膜剝脫范圍不可控有產生視網膜裂孔的風險而對視網膜造成更大損害[48]。

6.7玻璃體切割術聯合眼內視網膜激光術對于視網膜出血或滲出累及黃斑造成黃斑水腫或玻璃體積血嚴重影響視力患者，應盡早行玻璃體切割術聯合視網膜激光光凝術及時治療以保持和改善當前視力[49]。

6.8玻璃體內注射組織纖維蛋白溶解激活劑聯合惰性氣體填充術對于急性黃斑下出血RAM患者，及時玻璃體內注射組織纖維蛋白聯合腔內惰性氣體填充，利用血液的流動性和氣泡的頂壓作用，將黃斑部的積血驅趕到周邊部，從而保護黃斑區的視功能[47，50]。

以上是總結的一些臨床上已應用的RAM相關治療方案。有臨床報道通過超選擇性眼動脈介入溶栓術成功治療1例視網膜中央動脈阻塞(CRAO)患者[51]，視網膜動脈介入治療是否也可用來治療RAM值得進一步探究。目前臨床應用的口服活血化淤中醫藥物可幫助積血吸收，但過程緩慢，不能從根本上控制瘤體，以后是否可以發現治療效果明顯的中醫藥物對治療RAM來說將會是進一大突破。對于近期比較新穎的基因治療方式是否對RAM病情發展有意義也可進一步深入研究。

7 RAM預后

靜止型RAM一般能自愈且視力良好；大部分出血型RAM在出血吸收后視力可恢復正常，視力可在出血完全重新吸收后2～3mo達到最佳。但對于不同層次出血和積血時間預后也有差異，玻璃體或內界膜下出血的患者視力預后較好，而黃斑或視網膜下出血致密沒及時治療可能導致黃斑不可逆受損或視網膜變性造成視力喪失且預后不佳，如若在發生不可逆受損之前及時治療則可避免視力的永久性喪失；滲出型RAM累及黃斑且持續數月可導致黃斑水腫損壞黃斑處光感受器產生不可逆性損傷，中心視力無法恢復正常預后最差。

8 小結與展望

RAM多為良性病變，有自愈傾向。對于有高血壓、高血脂、動脈粥樣硬化等心血管疾病的患者需注意控制全身狀況，可一定程度地抑制病情進展。由于RAM穩定期無任何癥狀不易被發現，后期存在破裂出血滲出的風險且可造成黃斑區不可逆性損傷等視力喪失后果，早發現早治療定期隨訪可很大程度降低視力受損的風險。如前所述，對于累及黃斑情況嚴重的RAM患者，激光光凝術、玻璃體內抗VEGF藥物注射、玻璃體切割術等治療方式的聯合治療均呈現出更好的療效。準確的診斷和聯合治療對于累及黃斑RAM患者視力改善至關重要。目前有些RAM仍無法診斷完全且治療上有些缺陷，是否有更準確的診斷方法及更安全、療效更好的治療方案需進一步研究探索，進而為RAM的精確診治提供更多有效地選擇，比如視網膜動脈介入治療、基因治療以及中醫藥血管保護等，未來仍需繼續探尋以便于患者更好的治療預后。