中醫內外同治法在靶向藥物相關口腔黏膜炎中的應用與思考

劉雪，鄭婕，劉雅楠，陳嘉斌,，徐國暑，柴可群,

1.浙江中醫藥大學第二臨床醫學院，浙江杭州 310053；2.浙江省立同德醫院腫瘤科，浙江杭州 310012

隨著現代醫學進入精準化治療，分子靶向治療已成為惡性腫瘤的重要治療手段。分子靶向治療指在細胞分子水平上針對已經明確的致癌位點，設計能與之相結合的藥物，使之特異性殺傷腫瘤細胞的治療方法[1]，該療法較傳統細胞毒藥物治療有更高的安全性與耐受性，但其不良反應仍不可忽略。

口腔黏膜炎是其常見不良反應，表現為口腔黏膜紅斑、水腫、糜爛、潰瘍，甚至繼發感染、組織壞死，嚴重的疼痛導致進食、說話困難或出現張口受限等癥狀，使患者身體營養狀況和耐受治療的能力下降，同時還會增加局部和全身感染的風險，顯著影響患者生活質量[2]。現代醫學除加強健康宣教外，通常以局部使用止痛溶液，或生理鹽水、激素、抗焦慮藥物等對癥治療為主[3]，效果并不十分理想，且存在一定局限性，目前許多研究表明，臨床上配合中醫藥治療口腔黏膜炎能夠取得較好的療效[4]，減輕患者痛苦。

1 靶向藥物相關口腔黏膜炎的病因病機

中醫學將靶向藥物所致的口腔黏膜炎歸屬于“口瘡”、“口糜”范疇，《醫宗金鑒》載“熱氣熏灼胃口，以致滿口糜爛，甚于口瘡”，奠定了口瘡病屬于火熱證，且與心、脾、胃關系密切的理論基礎。《丹溪心法》載“口瘡，服涼藥不愈者，因中焦土虛”，提出了虛火也可導致口瘡病。現代中醫認為，抗腫瘤藥物屬藥毒之邪[5]，藥毒熱熾，積郁上乘，熏灼于口，熱盛肉腐；熱阻氣機，血行瘀滯，同時機體陽盛陰虛，易生內熱，內外熱邪交熾，損陰更盛；氣血為陰津之源，藥毒傷陰耗氣，陰液缺乏之時氣虛運血無力更易導致血瘀。病理因素可概括為熱、虛、瘀，三者同時存在，互為因果，共同致病。

2 靶向藥物相關口腔黏膜炎的治則治法

2.1 清熱解毒法

鄭彩霞等[6]認為血熱體質遭受藥毒，導致血熱夾毒壅盛于黏膜出現的口腔黏膜炎，治法予以清熱涼血，解毒化斑，可予化斑湯加減治療。陳艷麗等[7]將64 例鼻咽癌放療所致的口腔黏膜炎患者隨機分為觀察組與對照組，每組各32 例，西醫常規口腔治療作為對照組，觀察組在對照組基礎上加用養陰清熱解毒方（玄參、丹參、生地黃、金銀花、土貝母、太子參、連翹、五味子、蘆根、魚腥草、陳皮、麥冬、牛膝、薄荷、甘草、大黃）治療，治療后觀察組總有效率為90.63%，對照組為68.75%，闡明了養陰清熱解毒方聯合西醫治療可緩解患者的疼痛感和口腔黏膜損傷程度，改善生活質量。

2.2 養陰瀉火法

沈悅忠等[8]認為惡性腫瘤患者本已正氣虛弱，靶向藥物治療更傷中焦脾胃，致中焦氣機失調，運化無權，陰火內生，上炎口舌而發本病[9]。彭昭文等[10]研究證實治療肺癌靶向治療患者的口腔黏膜炎陰虛熱毒證具有較好的臨床療效。

2.3 活血化瘀法

李月斌等[11]以活血化瘀法為主辨證加減治療復發性口腔潰瘍33 例，并與常規西藥治療組作對照，記錄初、復診時的疼痛程度、充血程度、潰瘍直徑，比較兩組1 個月療程和復發情況，中藥治療組取得滿意療效[12]。

3 中醫內外同治法溯源

《黃帝內經》中有“內者內治，外者外治”的相關記載。隨著時代變遷，歷代醫家在此理論基礎指導下，逐漸發展為“內者亦可外治”。吳尚先在《理瀹駢文》[13]中重點指出：“外治之理即內治之理，外治之藥亦即內治之藥，所異者，法耳，……雖治在外，無殊治在內也，所以與內治并行，而能補內治之不及者，此也”。雖然外治較內治給藥方式不同，但其亦能將中藥之四氣五味通過皮部直達經脈，并經過經絡系統的密切聯系，與內治合用達到內外貫通之效。

4 驗案舉隅

患者，女性，65 歲，因“舌體、口腔黏膜潰瘍伴疼痛2 周余”于2021 年6 月2 日入住浙江省立同德醫院腫瘤科。患者2020 年12 月31 日外院行腹腔腫物切除手術，病理檢查示梭形細胞瘤，臨床復發危險評估：中危，Kit 基因突變檢測示外顯子11 突變陽性。術后1 個月余予甲磺酸伊馬替尼片400mg/d 口服靶向治療。2 周前患者舌體、口腔出現多發潰瘍，自訴火燒感，后疼痛逐漸加重，進食、說話困難，張口受限，刷牙時牙齦出血，肛周黏膜紅斑，排便疼痛，為進一步治療收治入院。患者既往有心臟起搏器植入史，曾口服“阿司匹林、倍他樂克、可達龍”，目前均已停用；有慢性乙肝病史，長期口服“恩替卡韋”。否認其他重大疾病病史，否認藥物食物過敏史。入院查體：體溫36.5℃，脈搏68 次/min，呼吸頻率17次/min，血壓110/68mmHg（1mmHg=0.133kPa）。患者神志清，精神軟，形體中等，慢性病容，痛苦貌，舌體、功能狀態評分90 分，疼痛數字評分4 分，口腔多發紅斑及潰瘍，肛周黏膜可見紅斑，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音，心律齊，心臟各瓣膜未聞及病理性雜音，腹平軟，腹部正中可見一10cm 左右陳舊性手術瘢痕，全腹無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及，移動性濁音陰性，雙下肢無明顯水腫，雙側病理征未引出。中醫查體：舌紅苔少，脈細。入院診斷：西醫診斷：①胃腸道間質瘤術后；②口腔黏膜炎；③心臟起搏器術后；④慢性乙型肝炎。中醫診斷：胃積，氣陰兩虛證。根據患者病史，考慮為伊馬替尼相關不良反應，依據不良事件共同術語標準分級系統CTCAE 5.0，患者為3 級口腔黏膜炎，建議停用伊馬替尼，患者擔心復發拒絕停藥，故予以減量至100mg 口服，指導患者維護口腔衛生，鼓勵患者進食高熱量、高蛋白、高維生素的流食。同時予以地塞米松+生理鹽水混合溶液、康復新溶液漱口1 周，效果不理想故予停用。

住院期間患者口腔疼痛，僅可進食流質，體質量下降約2kg，伴乏力，焦慮，再次建議停用伊馬替尼，并施以中醫辨證治療，患者同意。中醫四診證見少氣懶言，時有頭暈、自汗、心煩、舌紅苔少、脈細、辨為氣陰兩虛證，予補中益氣湯合增液湯加減，方藥：炙黃芪30g，太子參45g，建神曲12g，升麻30g，姜半夏12g，生地12g，玄參18g，麥冬12g，丹皮15g，蒲公英30g，黃精12g，當歸15g，白芍12g，桂枝12g，炙甘草12g，3 劑。藥后乏力、頭暈雖有改善，但五心煩熱，夜寐不安，予原方去炙黃芪，加薄荷12g，青果12g，忍冬藤30g，3 劑。除中藥內服外，同時配合中醫外治法，以生地、薄荷、甘草、黃芪、丹參、銀花、落新婦等中藥煎湯，囑患者含漱藥液5min，每日2 次。1 周后疼痛明顯減輕，患者焦慮情緒得以緩解，繼續配合中藥漱口，2 周后痊愈，可進食普食，胃納尚佳，予以辦理出院，中醫藥隨訪至今，病情穩定。本研究患者已經簽署知情同意書，已經通過浙江省立同德醫院倫理學委員會討論審議通過[倫理審批號：2022-181（K）]。

本例患者口糜疼痛，四診合參，考慮患者胃積病久，脾胃運化失司，氣血生化乏源，又長期口服伊馬替尼，耗傷陰液，致氣陰兩虛之證。基于柴可群教授“扶正為本，祛邪有度，全程調神，隨證而治”四則及“健脾補腎，化痰解毒，疏肝解郁，溫陽通絡”四法的診療思路。本例患者當治以健脾益氣，滋腎養陰，兼顧清熱散瘀，始以補中益氣湯合增液湯加減，其中炙黃芪、太子參、建神曲健脾益氣，升麻發散陽明郁熱，亦善升舉脾胃清陽之氣，與半夏配合，有升有降，以復脾胃升降之常；生地、玄參、麥冬滋補腎陰，清熱生津，蒲公英解毒；黃精益氣養陰，當歸補血活血，佐以丹皮散瘀；白芍養血斂陰，桂枝和營而不傷陰，散斂相兼，調氣血平陰陽。藥后患者乏力、頭暈改善，但五心煩熱，寐劣，陰虛之象更顯，考慮患者憂慮病情，肝氣不舒，恐有肝郁化火之象，故予原方去炙黃芪，加薄荷疏肝解郁，青果、忍冬藤清熱解毒。

研究表明，創面處在修復過程中大量釋放炎癥因子，在機體免疫反應中細胞因子間有密切關聯的網絡效應。中藥具有抑制炎癥反應，提高生長因子的含量，抗菌殺菌、促進微循環和改善肉芽組織生長，并對成纖維細胞具有增殖作用等[14]。本例使用的漱口液中，生地抗炎鎮靜、抗菌[15]；薄荷消炎止痛、抗氧化，薄荷油還可以加快藥用成分的滲透和吸收[16]；黃芪提高黏膜屏障功能，抗炎，改善血管損害，保護血管壁[17]；丹參的二萜類成分及酚酸類成分均具有抗炎止痛的功效[18]；金銀花的化學成分主要包括有機酸類、黃酮類、環烯醚萜苷類、三萜皂苷類、揮發油類以及其他各種成分，藥理作用主要為抗炎解熱，抗菌抗病毒，抗衰老抗氧化以及抗血小板聚集等[19]。落新婦具有活血祛瘀、止痛解毒的功效，巖白菜素是其解熱鎮痛的活性成分之一[20]，此外其他有效成分可抗腫瘤、抗菌，還可促進創面愈合。此患者堅持使用漱口液，取得了良好的止痛、促進黏膜修復的作用，配合中藥內服，顯著減輕了患者的痛苦。

5 討論

口腔黏膜炎影響患者的生活質量，且干擾了惡性腫瘤的規范治療，甚至不得不中止治療，因此應重視其預防和治療。目前大量臨床研究已證實，中醫藥在改善抗腫瘤藥物不良反應和提高患者生活質量方面的有效性。中醫外治法因操作簡單、療效確切、不良反應小等特點已受到廣泛關注，并越來越多地運用到惡性腫瘤的綜合治療中。為使腫瘤治療手段不斷優化，應不斷探討中醫藥在腫瘤治療及藥物相關不良反應中的防治作用，充分發揮中醫藥優勢，將其與西醫治療有效相結合。