肝切除術(shù)圍手術(shù)期靜脈血栓預(yù)防研究進(jìn)展

蔣艾豆

四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部（藥劑科），四川成都 610041

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括下肢深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），它們是同一種疾病在不同階段、不同部位的兩種臨床表現(xiàn)。血栓一旦脫落，進(jìn)入肺動(dòng)脈阻塞血管后會(huì)引起VTE的發(fā)生，輕者會(huì)出現(xiàn)呼吸困難、胸憋、氣緊等癥狀，重者則會(huì)危及患者生命，出現(xiàn)致死性事件的發(fā)生[1]。隨著人口結(jié)構(gòu)老齡化、心血管疾病等發(fā)病率逐年上升，血栓栓塞性疾病的防治和處理受到各個(gè)學(xué)科的關(guān)注和重視。

外科患者術(shù)前活動(dòng)量減少、術(shù)中長(zhǎng)時(shí)間制動(dòng)、術(shù)后臥床等均使靜脈血流速度明顯減慢；麻醉、手術(shù)創(chuàng)傷促使組織因子釋放，激活外源性凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致高凝狀態(tài)或血栓形成[2]。此外，患者個(gè)體相關(guān)因素如高齡、肥胖、惡性腫瘤等，均可使VTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。早在2012 年，美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)發(fā)表了《非骨科手術(shù)患者靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》[4]，除美國(guó)外，日本[5]、韓國(guó)[6]等均根據(jù)本國(guó)臨床證據(jù)發(fā)布了相應(yīng)的圍手術(shù)期血栓管理指南。國(guó)內(nèi)的外科醫(yī)生對(duì)圍手術(shù)期VTE 的防治相對(duì)缺乏重視，但近年來(lái)，隨著國(guó)內(nèi)相關(guān)指南[2]和管理規(guī)范[7]相繼發(fā)表，更好地推動(dòng)了外科醫(yī)生對(duì)圍手術(shù)期VTE 預(yù)防的認(rèn)識(shí)和管理。但指南[8]中將肝臟切除術(shù)列為手術(shù)的出血危險(xiǎn)因素之一，肝臟外科醫(yī)生由于擔(dān)心術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于圍手術(shù)期使用抗凝藥物相對(duì)較為保守，尤其是對(duì)于合并肝硬化的患者。本文將結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)肝切除術(shù)圍手術(shù)期靜脈血栓預(yù)防方案及相關(guān)進(jìn)展做一綜述。

1 肝臟對(duì)凝血功能的影響

肝臟是體內(nèi)以代謝功能為主的一個(gè)器官，包括清除代謝廢物、激素、藥物和毒素，產(chǎn)生膽汁促進(jìn)消化，對(duì)消化道吸收的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行加工、儲(chǔ)存糖原、合成血漿蛋白、白蛋白等[9]。肝臟疾病患者止血過(guò)程的所有階段均可能出現(xiàn)異常，包括初級(jí)止血（血小板黏附和活化）、血液凝固（纖維蛋白的生成和交聯(lián)）和纖維蛋白溶解（血凝塊溶解）。

慢性肝臟疾病（chronic liver disease，CLD）患者產(chǎn)生的抗凝因子減少，通常有更高的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR），正是因?yàn)檫^(guò)高的INR 使外科醫(yī)生對(duì)此類(lèi)患者發(fā)生VTE 的風(fēng)險(xiǎn)有錯(cuò)誤判斷[10]。目前，CLD、肝硬化被認(rèn)為是“獲得性出血性疾病”這個(gè)經(jīng)典的結(jié)論已被“再平衡狀態(tài)”的概念所取代[9]。肝臟除了合成凝血因子，還合成內(nèi)源性凝血抑制物和纖維蛋白溶解因子。肝病可能導(dǎo)致這些天然抑制物減少，可能促成血栓前狀態(tài)。因此，肝功能降低產(chǎn)生促凝和抗凝兩種效應(yīng)，而這個(gè)“再平衡”狀態(tài)相對(duì)更不穩(wěn)定，在不同的激發(fā)環(huán)境因素中可能會(huì)引起出血或血栓形成，且有研究[11]表明，在肝硬化患者中，VTE 的患病率較肝臟正常的患者更高。

2 肝切除術(shù)圍手術(shù)期VTE 發(fā)生率

肝切除術(shù)最常見(jiàn)的指征為肝臟惡性腫瘤，然而，良性肝病如血管瘤、肝內(nèi)膽管結(jié)石等可能也需要行肝切除術(shù)[12]。因此，因“肝臟惡性腫瘤”行肝切除術(shù)的患者自身VTE 風(fēng)險(xiǎn)較高。

美國(guó)2012 年發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示[13]，行肝切除術(shù)的5651 例患者中，術(shù)后VTE 總體發(fā)生率為2.88%，且VTE 發(fā)生率顯著高于出血事件（P<0.001）；且VTE的發(fā)生率隨肝切除大小的增加而升高；VTE 導(dǎo)致的死亡事件多于大出血事件。近期國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心研究表明腹部外科患者圍手術(shù)期癥狀性VTE 事件發(fā)生率為0.89%，病死率為0.10%[14]。以上數(shù)據(jù)均表明肝臟手術(shù)圍手術(shù)期VTE 發(fā)生率高，且存在死亡病例，因此醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)重視行肝切除術(shù)的患者圍手術(shù)期的靜脈血栓預(yù)防。

3 肝切除術(shù)后VTE 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具

VTE 的合理預(yù)防前提是對(duì)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確評(píng)估。理想的VTE 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具應(yīng)能區(qū)分篩選出VTE低危和高危患者[15]。國(guó)外較常使用的VTE 個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具包括Caprini 評(píng)分、Rogers 評(píng)估模型、Autar評(píng)估量表、Padua 預(yù)測(cè)評(píng)分等。其中Caprini 評(píng)分在針對(duì)普通外科、血管外科及泌尿外科的手術(shù)患者的大型回顧性研究中得到了驗(yàn)證。目前國(guó)內(nèi)使用的評(píng)估模型源于國(guó)外，四川大學(xué)華西醫(yī)院[16]和北京世紀(jì)壇醫(yī)院[17]均證實(shí)Caprini 評(píng)分同樣可用于中國(guó)住院患者的VTE 評(píng)估。同時(shí)，國(guó)內(nèi)多個(gè)指南[2,7,18]均推薦采用Caprini評(píng)分模型對(duì)外科術(shù)后VTE進(jìn)行評(píng)估。因此，后文將主要針對(duì)Caprini 評(píng)分模型展開(kāi)后續(xù)綜述。

Caprini 評(píng)分模型有2005[19]和2010[20]兩個(gè)版本，而后續(xù)一項(xiàng)回顧性研究表明[21]，2010 版會(huì)高估患者的VTE 風(fēng)險(xiǎn)，相反2005 版評(píng)分模型能更好地區(qū)分VTE 低風(fēng)險(xiǎn)者和高風(fēng)險(xiǎn)者，因此，指南更推薦繼續(xù)使用2005 版Caprini 評(píng)分模型。

4 肝切除術(shù)后患者VTE 預(yù)防方案

根據(jù)Caprini 評(píng)分，不同VTE 風(fēng)險(xiǎn)分層的患者有不同的預(yù)防方案推薦：對(duì)于低危的患者（Caprini 1～2分），推薦進(jìn)行機(jī)械性預(yù)防，較常用的方法包括逐級(jí)加壓襪、間歇充氣加壓裝置、足底加壓泵等[22]。由于間歇充氣加壓裝置較加壓襪能更好地預(yù)防血栓發(fā)生，因此優(yōu)先推薦使用間歇充氣加壓裝置[23]；對(duì)于中危患者（Caprini 3～4 分），若患者不伴有高出血風(fēng)險(xiǎn)，推薦低劑量普通肝素或低分子肝素；若患者伴有高出血風(fēng)險(xiǎn)，可選用間歇充氣加壓裝置預(yù)防。對(duì)于高危患者（Caprini≥5 分）伴有高出血風(fēng)險(xiǎn)，可首選間歇充氣加壓裝置，當(dāng)患者出血風(fēng)險(xiǎn)消失后再啟動(dòng)藥物預(yù)防；若患者不伴有高出血風(fēng)險(xiǎn)，推薦低劑量普通肝素或低分子肝素。肝切除術(shù)在普通外科手術(shù)的分類(lèi)下，國(guó)際國(guó)內(nèi)對(duì)于普通外科/肝切除術(shù)圍手術(shù)期的預(yù)防用藥指征均有明確推薦，且隨著近年來(lái)相關(guān)研究增多，近年發(fā)布的指南對(duì)于圍手術(shù)期預(yù)防用藥的指征有擴(kuò)寬趨勢(shì)。2019 年美國(guó)血液病學(xué)會(huì)發(fā)布的《外科住院患者靜脈血栓栓塞的預(yù)防》[24]指南推薦對(duì)接受大型普外科手術(shù)的患者采用藥物預(yù)防，推薦LMWH 或普通肝素（未明確推薦具體劑量），并沒(méi)有提及VTE 風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)。

從預(yù)防用藥時(shí)機(jī)來(lái)看，各個(gè)指南推薦相差較大，術(shù)前24h 至術(shù)后24h 均有推薦。有研究表明，與術(shù)前2h 給藥相比，術(shù)前12h 給藥有效性相當(dāng)且出血風(fēng)險(xiǎn)有所降低[23]。此外，由于LMWH 半衰期較UFH長(zhǎng)，對(duì)于LMWH 的給藥時(shí)機(jī)，多數(shù)指南推薦給藥應(yīng)早于術(shù)前12h。

從藥物品種選擇來(lái)看，各個(gè)指南推薦的一線藥物均為普通肝素或低分子肝素。從劑量推薦來(lái)看，普通肝素日劑量推薦范圍10 000～15 000U，由于其半衰期較短，推薦每日2～3 次給藥。對(duì)中危患者LMWH 的推薦劑量較高危患者減半，但給藥頻次均為每日1 次。對(duì)體質(zhì)量過(guò)胖的患者（體質(zhì)量≥100kg），預(yù)防用藥劑量可加倍[25]。臨床使用中還需要注意，對(duì)于肌酐清除率<30ml/min 的患者，不建議選用低分子肝素而推薦選用普通肝素。雖然肝素類(lèi)藥物被指南廣泛推薦，但若患者出現(xiàn)了使用禁忌，可選用二線藥物進(jìn)行預(yù)防，如磺達(dá)肝癸鈉[2]、低劑量阿司匹林[28]或機(jī)械預(yù)防等。

從預(yù)防用藥療程來(lái)看，各個(gè)指南對(duì)于普通患者推薦為7～14d 或用至出院當(dāng)天，至少應(yīng)用至患者可自行活動(dòng)后。而合并腫瘤的患者，由于其凝血及纖溶異常，機(jī)體處于高凝狀態(tài)[29]，因此各個(gè)指南對(duì)于合并腫瘤的肝切除患者建議預(yù)防抗凝至少至術(shù)后4周，最長(zhǎng)可延至出院后4 周。

綜上所述，肝切除患者病情復(fù)雜，圍手術(shù)期對(duì)患者血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)的綜合管理至關(guān)重要。目前，國(guó)外、國(guó)內(nèi)對(duì)于圍手術(shù)期血栓預(yù)防相關(guān)的指南越來(lái)越多，在加速康復(fù)外科的大力推動(dòng)下，外科醫(yī)生應(yīng)當(dāng)增強(qiáng)對(duì)肝切除術(shù)患者VTE 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的意識(shí)，加強(qiáng)多學(xué)科合作，對(duì)患者抗凝進(jìn)行個(gè)體化預(yù)防，切實(shí)降低肝切除術(shù)術(shù)后VTE 的發(fā)生率，減少住院費(fèi)用，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生活質(zhì)量。但目前國(guó)內(nèi)外指南對(duì)于行不同肝段的肝切除術(shù)、患者門(mén)靜脈壓力情況等對(duì)于血栓風(fēng)險(xiǎn)的影響還有待討論，期待多中心、大樣本的研究制定出更適合肝切除術(shù)術(shù)后血栓風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估模型及預(yù)防策略。