GLP-1 受體激動劑對2 型糖尿病患者的心血管保護作用及機制研究進展

梁海麗，呂瑩

浙江省臺州醫院內分泌科，浙江臺州 317000

糖尿病是因胰島素分泌絕對或相對不足以及靶組織細胞對胰島素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和電解質等一系列代謝紊亂，臨床以高血糖為主要標志，病情嚴重或應激時可發生急性代謝紊亂如酮癥酸中毒等[1-2]。2 型糖尿病是糖尿病的常見類型，可由遺傳易感性、肥胖、胰島素抵抗、胰腺β細胞功能衰竭和胰高血糖素分泌過多或不當等多種因素引起[3]。2 型糖尿病本身不會對機體造成較大危害，但若血糖控制不佳，長期處于高血糖狀態，可導致微小型及心血管病變等，引起高血壓、冠心病、腦卒中、心力衰竭、慢性腎臟病等[4]。因此，對于2型糖尿病患者的治療，不僅應重視降糖效果，還應加強心血管保護。外源性胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是機體腸道L 細胞分泌的一種肽類激素，可促進胰島β 細胞合成、分泌胰島素，同時還可促進胰島β 細胞的增殖分化，抑制其走向細胞凋亡，從而起到保護胰島功能的作用，還具有抑制食欲和延緩胃排空的作用，通過這些作用共同達到降糖的效果，但人體內產生的GLP-1 易被體內的二肽基肽酶4 水解，半衰期很短（不到5min），但為2 型糖尿病患者的治療提供了新的理念[5-6]。GLP-1 受體激動劑是近年來新開發的降糖藥物，可通過食欲控制、促進胰島素葡萄糖依賴性分泌、保護胰島功能、抑制胰高血糖素分泌等途徑取得降糖、減重的效果[7-8]。此外，GLP-1 受體激動劑還可通過增加心肌磷酸化蛋白激酶B 表達水平，起到改善心肌收縮和舒張功能，緩解心肌缺血，修復血管內皮損傷等作用，達到保護心血管的目的，也使其成為2型糖尿病患者的常用降糖藥物[9]。

心血管疾病是機體循環系統疾病的總稱，與血管炎癥、內皮功能障礙及氧化應激反應等因素密切關系。而對于2 型糖尿病患者而言，若病情控制不佳，血糖長期居高不下，不僅增加血液黏稠度，影響心肌供血、供氧，還可引起血管炎癥、內皮功能障礙及氧化應激反應，進而誘發心血管病變[10-11]。GLP-1 受體激動劑對2 型糖尿病患者的心血管保護作用及機制如下。

1 GLP-1 受體激動劑對血脂、血壓的作用

2 型糖尿病患者受肝臟和脂肪細胞中的胰島素抵抗因素影響，體內脂質代謝酶活性異常降低，可引起血脂異常升高，加之2 型糖尿病患者常伴有肥胖，吃得多、活動少，脂質合成增加等特點，因此，2 型糖尿病與高血脂具有直接關系[12]。且高血脂易導致斑塊形成斑塊兒，并沉積在血管壁，引起動脈粥樣硬化性心臟病，甚至腦血栓。此外，高血壓的發病機制為動脈硬化（動脈壁增厚變硬、管腔變窄、彈性降低，從而造成局部供血不足，繼而引起高血壓），而2 型糖尿病患者受高凝、高脂等因素影響，冠狀動脈血流儲備下降，多存在動脈硬化癥狀，因此，2 型糖尿病與高血壓具有直接關系[13]，因此對于2 型糖尿病患者而言，除降糖治療外，降脂、降壓治療同樣重要。

GLP-1 受體激動劑是腸道L 細胞分泌的腸促胰素，不僅能增強胰島素分泌，還可通過減少腸道對事物中脂質的吸收，增強肝脂肪酸氧化等機制，減少2 型糖尿病患者餐后乳糜微粒產生量，進而降低內臟脂肪堆積[14]。而其顯著的降脂效果，可減輕高血脂癥對心血管病變的負面影響，降低心血管損傷及發生率。于軼楠等[15]的研究也證實，與門冬胰島素30 注射液相比，GLP-1 受體激動劑對2 型糖尿病患者在降低血糖、調節血脂及心血管保護方面獲益更多，值得臨床推廣。郭婉蓉等[16]的研究中也表明，GLP-1 受體激動劑可以緩解ob/ob 小鼠骨骼肌中的脂質沉積，其作用可能與抑制脂質合成和促進脂質分解相關，且該作用不依賴于體質量的下降。

2 GLP-1 受體激動劑對血管內皮的作用

血管內皮作為動脈粥樣硬化的主要保護機制之一，是由多種內皮源性血管物質參與調節的，包括血管張力、血小板聚集以及平滑肌細胞增殖等多個過程，這對維持心臟血管的內環境有相當重要的作用。而在2 型糖尿病患者的大血管病變過程中，可通過抑制一氧化氮合成酶發揮作用減少一氧化氮的產生，使血管對內皮依賴性擴血管物質反應受損，引起血管內皮細胞功能可受糖代謝紊亂，甚至微血管病變，使血管對內皮依賴性擴血管物質反應受損。而隨著血管內皮功能的長期紊亂，可促進巨噬細胞中攝取氧化型低密度脂蛋白，并提高膽固醇酰基轉移酶的功能從而誘導其細胞吞噬大量脂質，造成膽固醇酯沉積，自此巨噬細胞逐漸轉化為泡沫細胞，若不及時控制病情可發展為動脈粥樣硬化，誘發心血管疾病[17-18]。

而GLP-1 受體激動劑可通過減少血管受損后的內膜細胞增生和平滑肌細胞的活化增殖，阻斷巨噬細胞轉變為泡沫細胞的進程，從而降低氧化型低密度脂蛋白誘導的膽固醇在巨噬細胞中的沉積，進而起到抑制動脈粥樣硬化生成的作用，并以此降低心血管并發癥發生率。再聯合GLP-1 受體激動劑通過環狀一磷酸鳥苷激活一氧化氮取得的降壓效果，可起到增強葡萄糖攝取、增加冠狀動脈血流、保護心肌的作用。同時，GLP-1 受體激動劑還可激活內皮細胞，減少細胞間黏附分子-1，活化腺苷酸激活蛋白激酶，進一步增加一氧化氮生成和擴張冠脈血管，進而取得修復受損血管內皮細胞的作用[19-20]。其次，GLP-1 受體激動劑可緩解腫瘤壞死因子-α 所介導的纖溶酶原激活物抑制因子的表達，抑制平滑肌細胞增殖及高糖誘導的內皮細胞凋亡，還可刺激一氧化氮的產生及促進內皮細胞的增生，穩定內皮環境、減輕內皮細胞損傷，進而延緩動脈粥樣硬化的進程，對規避心血管疾病具有重要意義。隋春華等[21]就GLP-1 類似物對2 型糖尿病SD 大鼠糖、脂代謝和血管超微結構的影響研究中也顯示，GLP-1 類似物能改善糖尿病大鼠血管超微結構，從而改善其功能，表明GLP-1 受體激動劑可通過改善2 型糖尿病患者紊亂的血管內皮功能，提高對心血管的保護作用，減少心血管事件發生。

3 GLP-1 受體激動劑對其他心血管危險因素的作用

除高脂、高壓及血管內皮功能紊亂等因素外，心肌缺血、心肌細胞凋亡、心肌代謝紊亂等也是誘發心血管疾病的常見因素，同時2 型糖尿病隨著病情持續進展，心肌缺血、心肌細胞凋亡、心肌代謝紊亂等心血管疾病也為其不可避免的并發癥表現。

GLP-1 受體激動劑具有降壓、降脂的作用，可在減輕動脈粥樣硬化、減少體內脂肪、提高運動耐力的同時，減輕心肌負荷，修復受損心肌細胞，糾正心肌代謝紊亂[21]。其次，GLP-1 受體激動劑通過對線粒體直接和間接作用上調GLP-1 受體在心肌細胞膜中的表達，在脂肪酸氧化和能量消耗的同時，增強心肌細胞抗凋亡及氧化的功能，并以此減輕心肌炎癥，增加心肌葡萄糖攝取量，進而保護心肌功能，還可通過激活Epac-1/Akt 信號通路，抑制棕櫚酸酯、孢菌素和神經酰胺等表達，發揮抗心肌細胞凋亡的作用[22]。此外，GLP-1 受體激動劑的降壓、降脂效果，可增加心肌血液灌注，增加心肌對葡萄糖的攝取，進而取得保護心肌細胞線粒體功能、糾正心肌代謝紊亂、抑制心肌細胞凋亡及炎癥等效果。

4 展望

糖尿病是一組由遺傳和環境因素相互作用而引起的臨床綜合征，主要分為1 型（體內胰島素水平絕對不足，造成的血糖升高，且胰島素水平非常低，分泌無高峰，不足以用來降低快速升高的血糖，常需要胰島素治療）、2 型（胰島β 細胞功能分泌胰島素相對不足，或患者存在高胰島素血癥，胰島素抵抗的狀況，使胰島素功能造成損傷，不足以降低升高的血糖）及妊娠期（是指妊娠期間首次出現或發現的糖耐量異常，主要與妊娠階段，胎盤大量分泌的泌乳素、孕酮、雌二醇等具有胰島素對抗作用的基礎有關），其中以2 型最為常見，可發于任何年齡段，但以中老年人群較為常見，隨著近年來老年人群基數的快速增長，使2 型糖尿病成為全球當前主要的并快速增長的健康問題。當前臨床對于2 型糖尿病患者尚無特效治療方案，多以長期服用降糖藥物、科學飲食及健康生活等方式進行綜合治療，以此控制血糖處于穩定、正常的情況。

心血管疾病是循環系統的疾病，包括心臟、動脈、靜脈和毛細血管疾病，具有較高的致殘率和死亡率。2 型糖尿病是由患者胰島素抵抗，胰島素分泌相對不足所導致的血糖升高，若不及時控制可導致高血壓、冠心病、腦卒中、心力衰竭等心血管疾病。因此，重視2 型糖尿病患者的血管并發癥防治對改善患者遠期預后十分重要[23]。GLP-1 受體激動劑作為新型降糖藥物，其特有的安全高效作用機制，不僅可通過降糖、降脂、降壓、控制體質量、改善血管內皮功能等作用，取得較好的疾病控制效果，延緩疾病發展進程，且其在降糖基礎上的通過抗血管平滑肌細胞、血管內皮細胞增殖，降低氧化應激，促進一氧化氮生成增加等作用，增加微血管血流，起到保護心血管的作用。但當前就GLP-1 受體激動劑發揮其心血管保護作用的分子機制還需要更多的基礎研究去支持，可以此開展深入研究。