成人T細胞白血病/淋巴瘤浸潤外陰并皮膚癌變1 例

彭莎妮，黃云美，王興枝子，蘇群英，朱曉瑩，黃炳臣

1.右江民族醫學院研究生學院，廣西百色 533000；2.右江民族醫學院附屬醫院病理科，廣西百色 533000；3.廣西分子病理學（肝膽疾病）重點實驗室，廣西百色 533000

成人T 細胞白血病/淋巴瘤（adult T cell leukemia/lymphoma，ATLL）是由高度多形性的淋巴樣細胞構成的外周T 細胞腫瘤，多數起源于輔助性T 淋巴細胞，發病與人類T 細胞病毒Ⅰ型有關[1-2]，大部分ATLL 患者就診時已經為Ⅲ或Ⅳ期，常累及淋巴結和皮膚。本文現將右江民族醫學院附屬醫院收治的1例ATLL 患者淋巴瘤細胞累及外陰并皮膚癌變進行報道，以提高臨床和病理醫生對該病的重視。

1 臨床資料

患者，女性，35 歲，腹脹、乏力2 年，CT 結果示：肝臟、脾臟腫大較明顯，脾臟廣泛結節狀低密度影，縱隔、腹主動脈旁多發淋巴結腫大。曾診斷大顆粒T 淋巴細胞白血病并進行腫瘤維持性化療3個月。檢查全身多發淋巴結腫大，左側外陰皮膚不規則隆起紅斑塊。血常規白細胞1.56×109/L、紅細胞2.9×1012/L、血紅蛋白74g/L、血小板79×109/L。肝功能：谷草轉氨酶 41.3U/L，血清總膽汁酸21.70μmol/L、腺苷脫氨酶34.30U/L、白蛋白32.9g/L；腎功能：尿素氮14.5mmol/L、肌酐128.0μmol/L、尿酸492.0μmol/L；骨髓片檢查結果示骨髓增生旺盛，以成熟淋巴細胞為主，占68%。

外陰皮膚活檢組織及淋巴結組織均使用10%甲醛固定，進行脫水處理、石蠟包埋，切片厚度為4μm，進行蘇木精-伊紅染色，光學顯微鏡觀察。采用EnVision 法，抗體包括CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8 等，均為福州邁新生物技術有限公司產品。進行免疫組織化學染色，步驟嚴格按說明書進行操作。陰性對照使用PBS 代替其一抗。

病理結果示：活檢淋巴結灰白組織一塊，體積0.8cm×0.6cm×0.4cm，切面灰白實性組織；外陰皮膚活檢為梭形皮瓣組織一塊，體積1.2cm×0.5cm×0.4cm，皮瓣面積1.2cm×0.5cm，切面灰白實性質中。

鏡下檢查：淋巴結結構破壞，成片的異型淋巴細胞廣泛生長，細胞小至中等，核形較不規則、一部分腫瘤細胞易見小核仁，染色質染色深，多見核分裂象；外陰皮膚真皮上部和真皮乳頭有致密小至中等異型淋巴細胞浸潤，鱗狀上皮棘層增生增厚、上皮腳向下延長，細胞大小形態不一、極向紊亂、核分裂活躍、可見提早角化和上皮層內異型淋巴細胞浸潤。

免疫表型：淋巴結內和皮膚真皮內異型淋巴細胞均表達CD2、CD3、CD4、CD5 和CD45R0，異型增生鱗狀上皮細胞表達P16 且Ki-67 表達至表層。

診斷：①成人T 細胞白血病/淋巴瘤、淋巴瘤型；②成人T 細胞白血病/淋巴瘤合并外陰并皮膚癌變。

2 討論

HTLV-1 反轉錄病毒是ATLL 的病因，病毒基因組整合到宿主細胞內，P40tax 等病毒蛋白的表達導致感染T 淋巴細胞多基因轉錄活化，激活JAK-STAT和T 細胞受體/NF-κB 等信號通路并導致PLCG1、PRKCB、CARD11 和VAV1 基因突變[3]。正常生理狀態下，JAK/STAT 信號通路參與維護淋巴系統穩定，參與人體免疫應答，維持輔助性Th1 和Th2 T淋巴細胞平衡、調控T 淋巴細胞發育和協同記憶性CD8 淋巴細胞發揮作用[4]。JAK/STAT 通路的長期活化提高細胞核內因子表達和細胞生長因子應答，參與細胞增殖凋亡調節、信號轉換和細胞惡性轉換[5]。在淋巴瘤中，JAK/STAT 信號通路可能會影響Th2 細胞或程序性死亡受體1（programmed death receptor-1，PD-1）及其配體的生物學性質，使T 細胞功能下降或丟失，最終致機體對腫瘤細胞的免疫殺傷能力減弱，促使腫瘤細胞惡性增殖[6-7]。

臨床上，ATLL 包括急性型、淋巴瘤型、慢性型和冒煙型4 個臨床亞型。急性型最為常見，患者有白細胞顯著升高、皮膚出現丘斑/紅疹和淋巴結腫大等白血病表現，多數患者有高鈣血癥和骨的病變；淋巴瘤型以無痛性淋巴結腫大為特點，呈現高度侵襲性的臨床發展過程，外周血淋巴細胞正常或輕微增多，常有皮膚受累和骨的病變；慢性型與皮疹和血淋巴細胞增多癥有關，外周血的淋巴細胞小而不規則。冒煙型多以皮疹、血液輕度異型淋巴細胞，癥狀多樣、緩慢進展。皮膚受累常見于急性型和淋巴瘤型，表現為紅色皮疹、丘疹和皮膚結節等。Tokura 等[8]總結皮膚浸潤表現為斑片型、斑塊型、多丘疹型、結節瘤型、紅斑型和紫癜型六種類型，而紅皮病和斑塊是常見的皮膚表現[9-10]。近年來，原發于皮膚進而播散入血和累及淋巴結的ATLL 已有報道[11]，以皮膚損害為首發癥狀，之后出現白血病和遍及全身的淋巴結腫大，患者常伴消瘦、發熱及盜汗等癥狀。

組織學上，病變淋巴結結構被破壞，不同形態及大小的異型淋巴細胞廣泛浸潤、增生，腫瘤細胞核不規則，染色質粗，核仁小，部分病例細胞可呈較為單一中等或較小細胞，也可出現大細胞為主、核多葉及間變的表現。瘤細胞表達T 系標志物，大部分表達CD2、CD3 和CD5，不表達CD7，多數病例CD4 陽性而CD8 陰性且表達TCRα/β，有時大細胞CD30 陽性。

本例患者淋巴結結構破壞，瘤細胞以中等大小為主，伴有少許小細胞，細胞核不規則、部分細胞可見小核仁，染色質深染，易見核分裂象；外陰皮膚真皮及表皮內浸潤細胞形態與淋巴結一致，且均表達CD2、CD3、CD4、CD5，TCRβ 陽性，診斷上符合成人T 細胞淋巴瘤/白血病、淋巴瘤型。患者外陰皮膚鱗狀上皮顯著異性增生，極向排列紊亂、核分裂易見，有角化珠形成，真皮乳頭內亦見腫瘤性淋巴細胞浸潤，符合成人T 細胞白血病/淋巴瘤細胞浸潤外陰并皮膚癌變的病理特征，考慮可能與T 細胞白血病/淋巴瘤細胞產生多種多肽類物質如白細胞介素1 等細胞因子，激活下游JAK/STAT 信號通路，活化的JAK 不但可激活特定的STAT 家族成員，還可與其他STAT 家族成員共同作用，形成復雜的調節系統，JAK/STAT 通路的持續激活可導致細胞惡性轉化和異常增殖[12]。筆者認為，對于ATLL 有皮膚浸潤、且呈斑塊增厚的患者，應做皮膚活檢，確定是否伴有皮膚癌變以免錯過治療。

鑒于ATLL 累及外陰皮膚引起的皮膚病變與某些外陰原發疾病的臨床表現、組織形態有相似或重疊，病理診斷需與以下疾病鑒別：①蕈樣肉芽腫（mycosis fungoides，MF）皮膚損傷，包括可能局部或播散的斑塊、瘤樣結節和紅皮病，常伴明顯瘙癢。此病可能發生進展和復發，病變可局限于皮膚（如臀部、大腿、乳房及腋窩等部位），病程長達數年或數十年，由于時間較長，可進展到淋巴結、血液和內臟。MF 免疫組化常表達成熟輔助T 細胞表型，為CD3、CD4、CD45RO 陽性、CD8 陰性，少見CD4陰性、CD8 陽性的成熟T 細胞表達，存在T 細胞克隆性增殖的證據。②塞扎里綜合征（Sézary syndrome，SS），患者通常出現紅皮病，定義為至少80%體表面積的彌漫性紅斑伴外周血中異常細胞占淋巴細胞比例>5%為表現，在皮膚受損組織、外周血中和淋巴結中可見到塞扎里細胞[13]。腫瘤細胞表達的免疫表型為CD3、CD4、CD5、CD45RO 陽性，CD7、CD8 陰性和存在T 細胞克隆性增殖的證據。③結外NK/T 細胞淋巴瘤，鼻型（extranodal NK/T cell lymphoma，nasal type）皮膚是原發或繼發性病變最常累及的部位，皮損包括多發結節或斑塊，有時伴有潰爛，好發于軀干和四肢。皮膚活檢顯示致密、結節狀或彌漫性真皮內浸潤，常累及皮下脂肪，表現鼻腔有進行性壞死病變，中面部破壞性病變，預后較差。病變以血管為中心的多形性淋巴網狀浸潤組成，以前稱為“多形性網狀組織病”，呈彌漫性壞死。腫瘤細胞從小到中等大小或大細胞均可見到，核形不規則，染色質呈泡狀或顆粒狀，核仁不明顯或小核仁，細胞質中等量、淡染或透明，核分裂象多見。④原發性皮膚CD4 陽性小/中等T 細胞淋巴瘤，女性多于男性，多數患者表現為孤立或局部無癥狀的紫紅色或紅色丘疹、結節或斑塊。腫瘤細胞形態較為一致，小到中等、胞質淡染，核深染而不規則，核分象裂少，呈帶狀、結節狀、彌漫性浸潤，腫瘤常局限于真皮層內，無或僅有局灶性親表皮現象。腫瘤細胞具有輔助性T 淋巴細胞表型，可有CD7和CD2 的丟失，CD30 陰性。