小兒腸套疊的病因學新進展

巢俊 陶書杰 王輝 盧薈羽 嚴慶濤

小兒腸套疊(infantile intussusception)是指某段腸管及其相應的腸系膜套入鄰近腸腔內引起的腸梗阻[1],根據發生原因分為原發性和繼發性腸套疊,繼發性腸套疊是由腸道器質性病變引起,原發性腸套疊,是兒童時期特發的疾病,發病原因不是特別不清,誘因復雜。腸套疊是小兒時期的多發病和常見病,是嬰幼兒時期特有的疾病,關于腸套疊的流行病學研究在30多年前當時其發病率從每1 000例嬰兒中1.5～4.3例,到現在的2 000例急腹癥的嬰兒中1/4發病為腸套疊[2,3]。據報道其全球平均發病率大概為74例/10 萬[4],在嬰兒急腹癥中占首位,以4～10個月嬰兒最為多見,2歲以后發病逐漸減少,5歲后少見,隨年齡增長發病率逐漸降低;目前其發病率有增長趨勢,男孩多見,男女比例2～3∶1,全年均可發病,以春末夏初發病率最高[1,5],病情進展越迅速,越易發生腸絞窄壞死、休克,嚴重時可致死亡[6,7],與成年人腸套疊不同,小兒原發性腸套疊多無器質性病變,少數由器質性病變如麥克爾憩室,腸重復畸形,淋巴瘤,腸道息肉等疾病引起,而成年人腸套疊多由腸道腫瘤或息肉引起。器質性病變引發復發性性腸套疊通常是由一個潛在的牽引點突出腸腔內,如腸道息肉或腫瘤引起。其余大部分原發性小兒腸套疊的發病原因目前并不十分確定。國內外專家報道多種病因,本文通過文獻回顧,將近年來有關其病因進一步總結予以綜述。

1 不合理飲食及胃腸功能發育不全誘發胃腸功能紊亂

4～10個月的嬰兒由于母乳喂養、母親母乳抗體水平下降以及增加輔食,由于嬰兒消化能力弱不能耐受所增加食物的刺激,和獲得的母體被動免疫力的喪失,導致腸功能紊亂,腸蠕動失調,引起腸套疊[8]。武林等[9]于2013年12月至2016年12月對收治的420例腸套疊患兒發病誘因進行問卷調查,其中獲得399例患兒家屬的反饋,其中有104例患兒(26.07%)在腸套疊發生前患有感冒;患有腹瀉85例(21.30%);患兒的不合理飲食如飯后劇烈運動,輔食添加過早過量有77例(19.30%)。病毒感染,腹瀉,不合理飲食可致腸蠕動過快以及腸蠕動失調可誘發腸套疊的發生。腸套疊幾乎總是影響<2歲的兒童,通常在短暫的痙攣之后發作,由于小兒腸蠕動活躍以及肌體的疾病或腸道病變刺激以及由此誘發引起炎性細胞浸潤、變性,纖維化誘發腸痙攣,器質性病變如麥克爾憩室,腸道息肉,腸重復畸形,腫瘤也可誘發腸蠕動增強進而誘發腸套疊[10-14]。

2 腸道病原體感染

有學者認為病毒感染是腸套疊的病因之一,Berrebi等[15]在腸套疊患兒的腸系膜淋巴結及闌尾淋巴組織內發現腺病毒。4～10個月嬰兒抵抗力較弱,容易被病毒侵襲。病毒感染導致腸壁淋巴組織增生及腸系膜淋巴結腫脹,可能是感染后發生小兒腸套疊的病理基礎, 增生、腫大的淋巴組織刺激腸道蠕動引起腸套疊[16,17]。Lin等[18]認為,胃腸道病毒感染導致回腸末端淋巴組織增生及腸系膜淋巴結腫大,引起腸套疊。肥大的腸道集合淋巴結是由于病毒感染引起,通常是腺病毒[19]。Khalifa等[20]認為在大多數原發性腸套疊中,病原體感染可能是主要原因。其中主要是病毒感染,包括腺病毒、輪狀病毒、各種腸道病毒、人類皰疹病毒6和7、巨細胞病毒和EB病毒。細菌病原體也比較常見,包括小腸結腸炎耶爾森菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌O157、H7、沙門氏菌和彎曲桿菌。在原發性小兒腸套疊中也報告了一小部分寄生因素,最常見的是溶組織內阿米巴、毛鞭蟲、蚓蛔、鉤蟲和賈第鞭毛蟲。有資料顯示目前流行的冠狀病毒(SARS-CoV-2)也可能誘發小兒腸套疊,作者認為疫區腸套疊患兒及有冠狀病毒接觸史的腸套疊患兒應當進行相應病毒檢測[21]。各種病原體在誘發腸套疊的的能力是存在差異的,Burnett等[22]的檢索了1990年1月1日至2020年3月16日發表的相關文獻,以描述嬰幼兒腸套疊與各種病原體(尤其是腺病毒和野生輪狀病毒)之間的關系。他們使用各種統計方法統計了報告有統計學意義的正相關性、無相關性和病原保護性相關性的數據。并且還計算了腺病毒和輪狀病毒引起腸套疊的中位優勢比(OR)。共統計了來自15個國家的3793例腸套疊記錄,在其分析中包括17項評估,這些評估還評估了52種其他病原體,結果顯示腺病毒與腸套疊有一致的相關性,而野生型輪狀病毒與腸套疊無相關性,其他病原體與腸套疊之間沒有一致的關系。Handa等[23]的研究探討了新冠(COVID-19)流行期間保持社交距離對腸套疊發病的影響,他們回顧性分析了美國馬薩諸塞州波士頓兒童醫院,大流行前(2010年3月-2020年2月)和大流行期間(2020年4月-2021年3月)腸套疊的發病率,并與小兒肥厚性幽門狹窄(HPS)進行對照研究,結果顯示:在407例原發性回結腸腸套疊病例中,396例發生在新冠大流行前(平均為每12個月39.6例),11例發生在新冠大流行12個月期間。在大流行前和大流行期間,腸套疊的月平均病例數下降了72%,有顯著性差異(P<0.001)。作為對照,幽門肥厚狹窄(HPS)月平均發生在這兩個時間段的發病率無顯著性差異(P=0.19)。這說明保持社交距離降低病原體人際間的傳播可以降低腸套疊的發病率。這從另一個側面反映各種病原體的感染是腸套疊發病的重要誘因。同樣Yoo等[24]分析了2017年1月至2020年12月韓國7家醫院診斷為腸套疊的兒童電子病歷。他們查閱了韓國疾病預防管理院(KDCA)的公開數據,并調查了同一時期其他傳染病的變化,共評估了390例腸套疊患兒,COVID-19流行期間腸套疊每月發生率有顯著下降(9.0 vs.3.5,P<0.01),同期呼吸道病毒(7 979.0 vs.815.2,P<0.001)、腸道病毒感染(262.2 vs.6.6,P<0.001)和病毒性腸炎(916.2 vs.197.8,P<0.001)均有統計學顯著下降,2020年3月積極實施新冠肺炎感染控制指南以來,腸套疊和病毒性傳染病發病率大幅下降。通過這一結果,可以間接證實病毒感染在腸套疊的病理生理機制中起著重要作用。在COVID-19大流行期間,保持社交距離情況下,病毒感染在統計上顯著下降 ,KDCA公開數據顯示,細菌性腸炎在此期間并沒有減少,因為食物傳播是這類感染的主要原因,因此推測病毒感染在腸套疊的發病機制中發揮更重要作用。

3 回盲部的病理生理及解剖因素

回盲部腸管與其他部位腸管相比較具有明顯的不同,主要表現為腸管直徑急劇變化,回盲瓣及回盲瓣環的存在,末端回腸與升結腸夾角的形成,盲腸及闌尾的存在以及回腸末端系膜對側緣的回盲襞對回腸末端的牽引作用,另外回腸末端及闌尾是腸道淋巴組織最為豐富的區域,以上解剖特點是形成該部位易于形成腸套疊的解剖學基礎[25,26]。考慮到小兒原發性腸套疊只發生于兒童,小兒回盲部與成人回盲部解剖的差異可能是小兒原發性腸套疊的重要原因,小兒回盲部與成人回盲部差異主要表現為, 小兒腸蠕動較成人更加活躍,腸壁較成人薄可塑性更強,管腔較成人細,回盲部更加游離,抗原刺激回盲部淋巴組織增生更加活躍,與成人相比成人回腸末端黏膜及黏膜下層與漿肌層厚度之比為1∶2,而兒童黏膜下層與漿肌層厚度之比為1∶1,黏膜下層是淋巴組織集中存在的區域,說明相交成人兒童回腸末端淋巴組織增生相對更加活躍,以上差異可能是小兒原發性腸套疊的解剖學基礎[27,28]。另外陳宏坤等[29]研究發現部分腸套疊患兒回腸末端與盲腸內側緣之間有異常膜狀韌帶,手術中發現異常韌帶發生率為86.36%(19/22),可使回盲交角處形成隱窩并使回盲角減小,牽引作用易于形成腸套疊,而同期闌尾炎患兒回腸末端與盲腸內側緣之間有異常膜狀韌帶的發生率為9.09%(2/22),差異有統計學意義(χ2=26.327,P<0.05)。因此認為回盲部系帶的存在,可減小回盲角,為原發性腸套疊創造了套入方向上的條件,回盲部系帶極可能是小兒原發興腸套疊的發病原因之一。林涵等[30]對181例原發性小兒腸套疊患兒術后患兒隨訪2年,他們分析2種不同手術方法(單純腸套疊復位和腸套疊復位加回盲部異常韌帶切斷)的腸套疊患兒的術后復發率。結果單純腸套疊復位的患,復發率為5.9%,而腸套疊復位加回盲部異常韌帶切斷的患兒復發率為0。2組間的復發率比較有顯著差異(P<0.05)。結論認為與單純腸套疊手術復位相比,回盲部異常韌帶切斷有助于預防原發性小兒腸套疊復發。歐陽昱等[31]認為回盲部存在異常的“風帆樣”系膜形成牽拉是形成小兒回盲型腸套疊重要原因,他們分析回顧了2008年1月至2013年12月收治的96例小兒腸套疊手術復位的病例。96例中繼發性腸套疊2例,術后繼發腸套疊1例,均未探及回盲部“風帆樣”系膜。原發性腸套疊93例,探及回盲部“風帆樣”系膜58例,占腸套疊手術病例的60.4%(58/96),其中回結型77例,探及“風帆樣”系膜54例;回回結型12例,探及“風帆樣”系膜4例;回回型3例,結結型1例,均未探及“風帆樣”系膜。所有患兒均行腸套疊手術復位及“風帆樣”系膜切除術,術后隨訪3個月至2年,均無腸套疊復發。由此認為在原發性腸套疊病例中回盲部異常的“風帆樣”系膜出現頻率高,與腸套疊發病存在相關性,手術切除回盲部“風帆樣”系膜,可預防腸套疊復發。

4 體內胃腸激素,一氧化氮及部分炎性介質的變化

胃腸激素對調節胃腸的運動有重要作用,比較重要的激素有胃泌素,胰高血糖素,生長抑素,胃動素,其中胃泌素可增強小腸蠕動,增加回腸末端內壓力,松弛回盲瓣括約肌;胰高血糖素和生長抑素可抑制胃腸蠕動;胃動素可增強,胃,小腸及大腸的蠕動。宋偉等[32]研究顯示腸套疊急性期胃泌素,胃動素分泌水平顯著升高,而胰高糖素水平下降;恢復期胃泌素下降至正常水平,胰高糖素也上升,胃動素下降緩慢。王永森等[33]研究顯示,胃動素在嬰幼兒原發性腸套疊的急性期血漿水平有顯著提升,恢復期逐漸下降。以上研究提示,各種飲食改變,胃腸道及呼吸系統細菌病毒感染,腸黏膜損傷可使胃腸激素分泌紊亂可導致胃腸功能紊亂,腸蠕動失調,進而誘發腸套疊。Türkyilmaz等[34]研究顯示,腸套疊被認為是炎癥介質一氧化氮(NO)增加導致腸道運動改變的結果, 通過細菌脂多糖(LPS)誘導小鼠腸套疊動物實驗顯示,LPS誘導的NO水平升高與腸套疊的發生密切相關,本研究中通過吲哚美辛抑制環氧化酶(COX)或L-NAME抑制一氧化氮合酶(NOS)來降低體內NO水平可以完全阻止腸套疊的形成。通過這些觀察可以得出結論,在LPS誘導的腸套疊動物實驗模型中,NO可能參與了腸套疊的形成。S?nmez等[35]研究顯示炎性介質如腫瘤壞死因子(TNF)和白細胞介素-6(IL-6),在感染性疾病中升高,可顯著影響胃腸道運動。這些因素引起的運動改變可能有助于腸套疊的形成。LPS誘導TNFalpha和IL-6水平升高與腸套疊的發生密切相關,吲哚美辛抑制環氧化酶(COX)降低TNF和IL-6水平可防止腸套疊的形成。Nissan等[36]的研究結果表明,LPS誘導腸套疊是通過細胞因子、前列腺素和NO平行途徑進行的。LPS誘導腸套疊動物實驗中,LPS未引起任何使腸道成為腸套疊的牽引點的改變,提示LPS通過改變腸道運動誘發腸套疊。因此他們認為這些介質聯合誘導腸道運動紊亂,從而導致腸套疊的形成。

5 地理環境氣候變化因素

腸套疊的發生世界各地存在地域差異,而且存在季節氣候的差異,鄒文杰等[37]研究皖南醫學院第一附屬醫院 2014.04至2018.03收治的急性腸套疊患兒1491 例,結合當地氣象資料進行對比研究發現氣象因素對小兒急性腸套疊的影響從大到小依次為晝夜溫差、相對濕度、平均氣壓、降水量、風速。Jiang等[38]對2002年以來,來自北美、亞洲、歐洲、大洋洲、非洲、地中海東部和中部的82項研究成果,共44,454例腸套疊病例進行分析發現,世界范圍內腸套疊發生率存在較大差異,其中北歐印度發病率(0～30)/10萬,歐洲,非洲,南北美洲發病率在(30～100)/10萬,澳洲在(100～150)/10萬,亞洲發病率較高在150～300/10萬甚至更高。全球范圍看腸套疊發病全年比較均勻,8月份稍高,具體到某個地區可能存在季節性差異。崔亮亮等[39]研究2011至2015年搜索到的濟南市本地<2歲兒童腸套疊住院病例574例,5年間年均發病率為86.32/10萬,2011年發病率最高,達117.63/10萬,發病率呈現出逐年降低的趨勢。病例全年均有發生,發病高峰在2～3月份、6～7月份、11～12月份,分別占9.23%、10.80%和11.50%。其中0～12月齡病例發病高峰在6月份和11月份,13～24月齡病例發病無明顯高峰,在1月、9月和10月發病相對較少;男女性別比為1.8∶1,城區高于郊縣區。發現體重超過標準體重的10%,采用混合喂養(母乳+奶粉、牛乳),6月齡之前添加輔食是兒童腸套疊發生的危險因素。

6 遺傳因素

Eyal等[19]認為腸套疊是腸淋巴樣發育不良(或淋巴結節增生或腸道結節增生)誘發。該病是一種良性疾病具有家族遺傳傾向, 腸道中的淋巴濾泡擴大可導致黏膜明顯突出,它可能是無任何癥狀也可能誘發腹痛、胃腸道出血,以及腸套疊;腸道息肉也有遺傳傾向, 息肉的形成為炎癥性肉芽腫性反應,各種潛在的腸道損傷,包括創傷,感染或 對化學物質的反應,引發纖維增生、炎癥和基質細胞的增殖[40]。Oshio等[41]對1975至2004年30年內564名原發性腸套疊患兒回顧性研究,研究通過直接詢問或電話詢問其父母及其祖父母外祖父母的方式進行,結果顯示564名三代遺傳譜系中有39位有遺傳背景,其發生率為約為7%。

7 環境過敏因素

腸道息肉是小兒繼發性腸套疊的病因之一, Siminas等[42]發現炎性纖維瘤息肉(IFP)是兒童胃腸道息肉樣疾病最罕見的疾病之一。它的特征是黏膜下纖維結締組織生長,在非特異性炎癥細胞,特別是嗜酸性粒細胞浸潤的血管間質中生長梭形細胞,盡管提出了各種各樣的理論,但息肉梭形細胞的起源在很大程度上仍是未知的,由于嗜酸性浸潤是最常見的發現之一,因此提出了一種基于過敏的發病機制,并因此命名為嗜酸性肉芽腫。

8 回盲部淋巴組織增生

在嬰幼兒早期,回腸末端的回腸瓣膜的淋巴細胞增生,腸系膜中的淋巴結的增生,是腸套疊發生的一個因素也是急性發作的主要因素[43]。大多數兒童原發性腸套疊是回腸末端通過回腸瓣環進入結腸,腸系膜血管受到嵌壓進而影響套頭部位的血液供應,如果不能緩解腸套疊,腸道的血管供應可能會受損,從而導致腸缺血或者穿孔,甚至危及生命,壞死多開始于套頭頂端并向近端延伸[14],在此作者提及了腸道淋巴樣增生,腸系膜淋巴結腫大可能是導致原發性性腸套疊發生的重要因素。Robinson等[44]以超聲測量兩組有無胃腸道病毒感染的小兒回腸末端腸壁的厚度, 結果感染組小兒回腸末端腸壁的厚度平均為3 mm,明顯大于對照組(2 mm)。國內學者發現,小腸型腸套疊中心脂肪組織較少,呈新月形且很少有淋巴結組織回聲,套頭直徑較小,回結腸型腸套疊中心含較多的脂肪組織和淋巴結組織回聲,且套頭部直徑較小腸型腸套疊大[45]。張文等[46]研究認為,胃腸道病毒感染引起的腸壁淋巴組織增生及腸系膜淋巴結腫大可能是小兒腸套疊及近期復發的重要病理基礎。

小兒原發性腸套疊可能是小兒全身淋巴組織增生期的一種特有疾病,與回盲部腸黏膜下淋巴組織過度增生有關,隨著淋巴組織增生期的緩解,及回盲部的發育成熟,腸套疊發病率逐漸降低。文獻報道小兒回盲部特別是回腸末端黏膜下淋巴組織增生可能與原發性腸套疊的發生存在密切的關系,并可能是主要的原因之一[47],部分證據可以支持這一論點;具體機制可能是小兒出生后免疫系統逐漸開始接觸各種各樣的外來抗原,包括病毒,細菌,及部分蛋白質等,而呼吸道及消化道是人體接觸各種外來抗原的最主要部位,小兒免疫系統接觸抗原后會造成對外來抗原特異的B細胞克隆,和特異T細胞克隆增生,繼而造成相應周圍區域的淋巴組織和淋巴結增生,從而造成小兒頸部淋巴結增生,扁桃腺腫大,腺樣體肥大,回盲部黏膜下淋巴組織增生肥大并突出入腸腔,回盲瓣肥厚,腸系膜淋巴結增大等淋巴組織增生的表現[48]。理論上說淋巴組織增生是免疫系統接觸外來抗原后的一種正常病理應激反應,通過淋巴組織的增生產生大量能產生特異抗體的B淋巴細胞和特異T淋巴細胞,小兒免疫系統免疫能力逐漸增強完善,隨著小兒年齡逐漸增大,未接觸過的外來抗原逐漸減少,機體免疫功能的逐漸完善,抵抗力的逐漸加強這種淋巴組織增生將逐漸減輕至消失,可以說淋巴組織增生只是低齡兒童的一種特有的生理表現,年長兒童將逐漸減輕或消失,輕度的淋巴組織增生不會對小兒產生特別的不適感,而重度的淋巴組織增生可造成一定的阻塞性病變,像重度的腺樣體肥大,或扁桃腺腫大,可造成小兒呼吸道不通暢和咽部阻塞,有時需要手術治療[49],回腸末端腸黏膜下的淋巴組織增生,造成腸黏膜向腸腔內結節狀瘤樣突起及回盲瓣肥厚,加之小兒腸腔較細,突起的結節相對于較小的腸腔直徑來說就比較大,形成牽引點,小兒腸蠕動較快,腸壁較薄,進而牽拉腸壁造成腸套疊。小兒腸道內淋巴組織,包括黏膜固有層及黏膜下層的淋巴小結及彌散淋巴組織組成,其中以回腸遠端及闌尾最為豐富,因此回腸末端也是最易發生淋巴組織增生的部位[25,26]。但是回腸末端的淋巴組織增生用現有的常用臨床檢測檢查技術包括B超,腹腔鏡,X線鋇餐透視等方法難以檢測,即使開腹手術如果不切開腸管僅從外觀及手的觸覺也很難發現回腸末端黏膜下淋巴組織的增生情況,相應的作用機制需進行深入研究。另外腸套疊后發生扁桃體疾病的風險高48%(95%置信區間為 27%～72%)。腸套疊后發生急性扁桃體炎、扁桃體慢性疾病和扁桃體切除術的風險均升高。年齡、性別、腸套疊發生時的年齡,腸套疊發生后的時間并不能改變患扁桃體疾病的風險,這一結果顯示,腸套疊患兒有全身多處發生淋巴組織增生的趨勢。

總之器質性病變如麥克爾憩室,腸道腫瘤,息肉引起的腸套疊主要機制是腸腔內異常牽引點形成,誘發形成腸套疊;小兒原發性腸套疊發病機制復雜,可能是多種因素綜合導致的兒童疾患,在小兒回盲部解剖特點的基礎之上,疊加其他因素后,誘發形成,其中比較重要的有腸蠕動的增強,回盲部特殊的解剖結構,小兒腸壁較薄可塑性強,回腸末端黏膜下淋巴組織增生及回盲瓣肥厚形成牽引點等因素有關,其他因素如各種病毒感染,氣候變化,輔食添加,胃腸激素及炎性介質的變化,過敏等可誘發主要因素的變化而起作用,深入的原因需進一步探討。