Adropin與心血管疾病的關系

常先松 金富璐 王培育 王莉 趙良平

心血管疾病在臨床上十分常見,嚴重危害人類生命健康。隨著經濟發展,人們的生活水平不斷提高和生活方式及飲食習慣也在不斷改變,心血管疾病的發病率呈逐年上升趨勢,且呈年輕化趨勢。Adropin是近期發現的一種新型分泌性蛋白[1]。有研究發現,Adropin與冠心病、高血壓、糖尿病、肥胖、脂質代謝等存在關聯,參與心血管系統的功能調節[2-5]。Adropin通過保護血管內皮細胞(endothelial cell,ECs)進而減輕各種因素所致的冠脈損傷,是冠脈血管及心臟能量代謝的重要調節蛋白[6]。本文就Adropin與心血管疾病及代謝異常的關系進行綜述。

1 Adropin概述

Adropin是一種新近發現的蛋白,它由能量穩態相關基因編碼,是一種與代謝穩態有關的新因子。Adropin的分子量為4.5 kDa,在人和鼠中的氨基酸序列相同,主要表達于肝、腎、胰、大腦、心臟、臍靜脈、動脈血管等[1]。研究發現,Adropin不僅參與維持能量平衡和胰島素反應,而且與動脈粥樣硬化的發展存在關聯性[2-5]。動脈粥樣硬化形成和心血管疾病發病的早期病理生理變化主要表現為內皮損傷,而Adropin在保護血管內皮功能中起一定作用。研究表明,較低的Adropin水平會導致內皮損傷和功能障礙[6,7],低Adropin水平可以作為冠狀動脈粥樣硬化的獨立預測指標,推測Adropin可能在心血管疾病的發生發展中起一定作用。

2 Adropin保護心血管的可能機制

2.1 Adropin的血管內皮保護作用 Adropin是肽類激素的一種。研究證實,進食可以影響其分泌,人體脂類攝入量增加后其分泌增加,進而在胰島素抵抗和調節血脂方面起一定作用[2]。研究表明Adropin不僅調節代謝,還具有調控血管內皮功能的作用[6-8]。內皮產生某些細胞外基質成分,參與調節血管張力和通透性,維持凝血和纖維蛋白溶解之間的平衡以及血管平滑肌的增殖。內皮功能障礙被認為是動脈粥樣硬化和其他血管病變發展的主要病理學改變。在臨床上,血管內皮功能障礙將會導致高血壓、冠心病、心力衰竭等心血管相關疾病的發病風險增加。

Lovren等[6]通過小鼠體外細胞模型和體內細胞損傷模型實驗,發現Adropin能對血管內皮細胞代謝產生直接影響。Yang等[7]建立的小鼠血-腦屏障模型實驗也證實,在腦內缺血缺氧狀態下Adropin對血管內皮細胞具有保護作用,提高血管內皮細胞的遷移能力。Adropin可通過血管內皮生長因子受體2、磷酸肌醇3-激酶和細胞外信號調節激酶1和2信號通路上調內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)的表達,一氧化氮(nitric oxide,NO)生成增加,進而對細胞功能產生影響。內皮素(endothelin,ET)是較強血管收縮劑,能損傷血管內皮功能,而Adropin可以對抗內皮素,上調eNOS-NO的表達,進而發揮血管內皮保護作用。Gu等[9]對原發性高血壓患者進行研究,結果顯示當血清Adropin水平增加的同時,血壓和內皮素-1水平降低,二者呈負相關,提示Adropin可能通過對抗內皮素,進而發揮調節血壓和保護血管的作用。

2.2 Adropin的抗炎作用 研究顯示,同型半胱氨酸、C反應蛋白、促炎性細胞因子等與血清Adropin水平呈負相關[8],提示Adropin可能與上述因子起對抗作用,進而發揮心臟血管保護作用。高同型半胱氨酸血癥和C反應蛋白會造成血管內皮細胞損傷,活化血小板及進一步促進炎性因子合成與釋放,加速動脈粥樣硬化進程,進而導致血栓事件發生[10]。Akcllar等[11]建立的高脂小鼠模型實驗中,將Adropin注射到小鼠腹腔內后,受試小鼠的脂代謝以及胰島素抵抗得到改善;而且Adropin還通過調節誘導型eNOS的表達,降低了腫瘤壞死因子α和白細胞介素6的mRNA表達水平。

3 Adropin與冠心病的關系

3.1 Adropin與動脈粥樣硬化的關系 動脈粥樣硬化是心、腦及外周血管疾病的基礎,且是一種慢性進展性炎癥病變,最終導致冠心病、腦梗死、肢體動脈缺血等事件發生。內皮功能障礙是動脈粥樣硬化發送的前提和基礎。Adropin在冠狀動脈內皮細胞中表達和釋放,并且在內皮細胞發揮生理功能時起重要作用。Adropin可提高內皮型eNOS的表達,Adropin水平降低與內皮細胞的NO生物利用度降低有關,而NO的生物利用度降低是內皮功能障礙的主要特征之一。而且內皮功能障礙與氧化應激和炎癥反應增加有關,這些反應導致冠狀動脈斑塊不穩定和急性冠狀動脈事件[12]。Gozal等[13]研究結果表明,在有內皮功能障礙的阻塞性睡眠呼吸暫停的兒童中,Adropin濃度降低。

Zhao等[3]采用SYNTAX評分評估冠狀動脈粥樣硬化病變的嚴重程度,結果顯示,低Adropin水平與高同型半胱氨酸血癥和更嚴重的冠狀動脈粥樣硬化有關。Celik等[12]證實血清Adropin水平降低與心臟X綜合征有關。Wu等[14]研究顯示,無論在糖尿病或非糖尿病患者,血清Adropin水平均與冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度呈負相關。Demircelik等[15]發現在冠狀動脈旁路移植術后,其中晚期隱靜脈橋血管阻塞的患者血液Adropin水平較低。以上研究提示,Adropin可能是無創性評價內皮功能的新的有效標志物,可能與冠狀動脈粥樣硬化的發生和進展有關。

3.2 Adropin與心絞痛和心肌梗死的關系 Yu等[4]研究顯示,穩定型心絞痛患者的血清Adropin水平較對照組明顯下降,且急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)患者的血清Adropin水平明顯低于穩定型冠心病患者和健康人,多因素回歸分析顯示,Adropin是AMI發生的獨立早期預測因子,提示Adropin的表達情況與AMI的發生相關。Aydin等[5]研究發現,急性冠脈綜合征患者心肌缺血損傷時早期Adropin分泌增加,在早期肌鈣蛋白I、肌酸激酶及肌酸激酶同工酶在6 h內逐漸升高的同時,Adropin也會隨著升高,6 h后血清Adropin水平開始下降,此研究顯示了血清Adropin的變化節點,提示Adropin可能成為早期診斷AMI的潛在指標。穆展等[16]研究顯示,正常對照組血清Adropin水平顯著高于不穩定心絞痛、ST段抬高性心肌梗死和非ST段抬高性心肌梗死組,不穩定心絞痛組患者的血清Adropin水平顯著高于ST段抬高性心肌梗死和非ST段抬高性心肌梗死組,而在ST段抬高性心肌梗死和非ST段抬高性心肌梗死患者的血清Adropin水平無明顯統計學差異。Ertem等[17]的研究結果同樣顯示非ST段抬高性心肌梗死患者的血清Adropin水平明顯低于正常對照組。上述研究提示血清中Adropin水平的變化與冠心病的病理生理發展以及疾病嚴重程度存在一定的相關性。

3.3 Adropin與冠脈血運重建后再狹窄的關系 冠脈血運重建后發生再狹窄是冠脈病變進展的表現之一。無論是冠脈旁路移植術還是冠脈介入治療術(percutaneous coronary intervention,PCI),再狹窄的發生影響患者的預后,導致患者遠期心血管事件發生率明顯增加。張誠佳等[18]研究顯示,冠心病患者PCI術后發生支架內再狹窄患者的血清Adropin水平明顯低于術后無再狹窄患者,提示低Adropin水平與支架內再狹窄密切相關。Demircelik等[15]研究顯示,在冠脈旁路移植術后的患者中靜脈移植血管再狹窄組的血液Adropin水平顯著低于靜脈移植血管無再狹窄的患者。林秋偉等[19]研究顯示,血清Adropin水平與PCI術后管腔狹窄程度呈負相關。PCI術后再狹窄的機制復雜,冠狀動脈的局部內皮功能損傷、支架內皮化延遲、血管平滑肌細胞的遷移與均再狹窄有著密切關聯。良好的血管血管內皮細胞功能對冠狀動脈具有保護作用,其受損是PCI術后再狹窄的重要因素[20],而Adropin對血管內皮具有保護功能,因此Adropin在PCI術后再狹窄的防治中可能起一定作用。

4 Adropin與心力衰竭的關系

心力衰竭一般表現為線粒體氧化磷酸化損害,并增加對糖酵解的依賴,這些改變與心力衰竭的嚴重程度有密切關系。臨床上,Adropin水平降低與內皮功能障礙、急性心肌梗死、冠狀動脈粥樣硬化和心臟綜合征X等多種心血管疾病有關,是這些疾病的一個獨立危險因素和預測因子。因此,作為多種心血管疾病的最終后果,心力衰竭可能與Adropin的表達異常存在聯系。

關于Adropin與心力衰竭的關系,Lian等[21]研究中,檢測心力衰竭患者血漿Adropin水平,并評估Adropin水平與心衰嚴重程度之間的關系,結果顯示,心力衰竭患者的血漿Adropin水平隨NYHA分級的嚴重程度而顯著升高,血漿Adropin水平與BNP、白細胞介素6和體重指數呈正相關,與左心室射血分數呈負相關。吳娜等[22]研究顯示,心力衰竭患者的血清Adropin水平顯著高于正常對照組,且血清Adropin水平隨著心功能NYHA分級的增高而逐漸增加。進一步隨訪研究顯示,發生心臟不良事件患者的血清Adropin水平顯著高于無事件組,Adropin與心臟事件的發生獨立相關[23]。李元國等[24]選擇急性心力衰竭患者為研究對象,結果顯示,急性心力衰竭患者的血清Adropin水平顯著高于正常對照組,而且預后不良組血清Adropin水平顯著高于預后良好組,且Adropin是急性心力衰竭患者1年終點事件發生的獨立預測因素之一。提示Adropin可作為心功能衰竭診斷和預后評估的一個潛在血清標志物。

5 Adropin與高血壓的關系

關于Adropin與血壓之間的關系,Altincik等[25]以肥胖兒童為研究對象,結果顯示,肥胖兒童血清Adropin水平明顯降低,但與血壓無相關性。Lin等[26]研究發現,低Adropin水平與妊娠期高血壓發生顯著相關,提示高水平或正常水平的Adropin可能對妊娠期高血壓有保護作用。Gulen等[27]也報告了高血壓患者的血清Adropin水平較低,但Adropin水平與急性高血壓靶器官損害無關。Bolaylr等[28]研究顯示,高血壓人群中,夜間高血壓和非杓型高血壓患者的血清Adropin水平降低,推測這種現象可能與長期暴露于高血壓有關,且可能存在較高的靶器官損害風險。Gu等[9]研究顯示,高血壓患者血漿Adropin水平顯著低于正常對照組,而ET-1水平高于正常對照組,Adropin水平與ET-1水平呈明顯負相關,提示Adropin可能通過保護血管內皮功能及對抗ET-1,進而在降低血壓和靶器官保護中發揮一定作用。此外,?elik等[29]研究顯示,抗高血壓藥物如纈沙坦和氨氯地平治療高血壓患者,具有升高血清Adropin水平的作用。以上研究提示,Adropin與高血壓的發生和發展存在關聯,其具體機制尚需進一步研究。

6 Adropin與心房顫動的關系

心房顫動是臨床上常見的心律失常,不僅致患者生活質量降低,而且增加患者死亡率。關于心房顫動的發病機制目前尚不完全明確。研究發現,除了高血壓、冠心病、心肌病、高齡等常規危險因素外,肥胖、炎性、氧化應激等參與心房顫動的病理生理機制[30]。Adropin具有抑制炎性反應的作用,而炎癥是導致心房顫動的一種重要機制,提示Adropin可能與心房顫動存在關聯。Wang等[31]研究顯示,與健康對照組相比,房顫患者的血清Adropin水平明顯降低,而且永久性房顫患者的血清Adropin水平較持續性和陣發性房顫患者更低,多元逐步回歸分析顯示,左心房內徑與血清Adropin呈顯著負相關,提示Adropin與心房顫動的發生和進展存在關聯,其機制可能與Adropin影響心房重構相關。王彬[32]在犬心房顫動模型進一步證實,心房顫動犬心房組織Adropin mRNA和蛋白表達水平均顯著低于對照組,而炎癥趨化因子Fractalkine mRNA和蛋白表達水平均顯著高于對照組,二者呈負相關,而阿托伐他汀治療可以下調心房顫動犬心房組織Fractalkine的表達并上調Adropin表達,提示Adropin可能通過對抗炎癥反應進而在心房重構中發揮保護作用。

7 Adropin與心臟能量代謝關系

心肌的新陳代謝在許多心臟疾病中都會發生變化,包括心力衰竭和糖尿病性心肌病。在糖尿病中,心臟依賴脂肪酸氧化來產生能量,并表現出葡萄糖攝取和胰島素信號受損,Adropin可以通過增加葡萄糖氧化和抑制脂肪酸氧化來影響心臟能量代謝[33]。Adropin被認為在調節骨骼肌能量代謝中起著重要的作用,特別是在餐后和肥胖癥情況下[34],但其對心臟能量底物代謝的直接影響尚未清楚地證明。

Altamimi等[35]為了研究Adropin對心臟能量代謝的影響,給禁食小鼠注射外源性Adropin,結果顯示,注射Adropin能促進飲食誘導的肥胖小鼠的全身葡萄糖清除,在胰島素敏感性受損時,Adropin對小鼠心臟有直接有益的作用,提示Adropin治療小鼠心臟功能的改善可能繼發于心臟胰島素敏感性的改善,進而改善心臟能量代謝。Thapa等[36]研究顯示,Adropin可以減少肝臟葡萄糖的產生,改善肝臟胰島素敏感性。近期Ghoshal等[37]研究也表明,與其他能量底物相比,在高脂飲食模型中注射Adropin治療的小鼠心臟葡萄糖氧化相對增加。關于Adropin如何導致心臟應激活化蛋白激酶磷酸化減少,以及是否由心臟Adropin受體下游介導,目前筆者發現均尚未明確,有待于進一步研究。

目前關于Adropin的臨床研究多為觀察性研究,這些研究顯示血清Adropin水平與冠心病、高血壓、糖尿病、肥胖、高脂血癥、心力衰竭等的相關性。越來越多證據會鼓勵未來的臨床試驗,以探索Adropin及其類似物在治療心臟代謝疾病方面的用途。

8 Adropin與血脂異常、肥胖、糖尿病的關系

8.1 Adropin與血脂異常的關系 作為一種新型能量動態平衡調節因子,Adropin與血脂異常關系密切,進而參與動脈粥樣硬化的進程。動物實驗中發現,在小鼠的腹腔中注射Adropin可以顯著降低三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白水平,升高高密度脂蛋白水平[1]。王茂松[38]研究顯示,高脂血癥患者的血清Adropin水平明顯低于正常對照組。高脂血癥亞組中存在亞臨床頸動脈粥樣硬化患者的血清Adropin水平明顯低于無亞臨床頸動脈粥樣硬化者,且Adropin水平與動脈內膜中層厚度呈顯著負相關,提示Adropin可能通過調節血脂代謝進而在動脈粥樣硬化中發揮一定保護作用。

8.2 Adropin與肥胖的關系 Adropin是能量代謝調節因子,與肥胖存在關聯[39]。脂肪組織是Adropin的作用目標之一。Adropin能夠抑制脂肪組織中脂肪基因的表達,改善前脂肪細胞和脂肪細胞的功能。Adropin刺激了大鼠前脂肪細胞的增殖,這些效應是通過細胞外信號調節激酶和磷酸化酶磷酸酶機制介導的。血清中的Adropin水平受飲食的影響,并與代謝性基礎疾病有關。血清Adropin濃度與脂肪攝入量呈正相關,肥胖人群血清Adropin水平高于正常體重指數的人群[40]。高脂飼料喂養48 h的小鼠血清Adropin水平上調,而在高脂飲食引起的肥胖小鼠中,血清Adropin水平較低[41]。然而,目前尚不清楚飲食是否會影響Adropin的水平或者血清Adropin是否會影響營養吸收。總的來說,血清Adropin水平受體重、飲食組成和各種飲食偏好的影響。此外,Adropin可能通過影響脂肪組織中脂肪基因的表達而促進能量穩態,同時抑制脂肪生成,需要更多的體內實驗來進一步證實。

8.3 Adropin與糖尿病的關系 糖尿病易并發動脈粥樣硬化,是心血管疾病的高危因素。隨著瘦素、脂聯素、成纖維細胞生長因子等被證實對調節糖脂代謝平衡和胰島素敏感性有著重要的作用,一些由外周組織分泌的活性肽類得到了眾多學者的重視。研究表明,Adropin可增強胰島素敏感性、改善糖耐量、減少肝臟脂肪沉積,在新陳代謝中起到重要的能量平衡作用[1]。胰島素抵抗是糖尿病發病的核心機制之一,也與動脈粥樣硬化存在重要關聯。Adropin可提高胰島素敏感性,改善胰島素抵抗,其可能機制包括:(1)促使骨骼肌胰島素誘導的蛋白激酶B磷酸化,由此介導葡萄糖轉運蛋白4向細胞表面轉位,增加組織對葡萄糖的攝取和利用;(2)下調肝臟和脂肪組織中脂肪生成關鍵酶(如硬脂酰輔酶 A 去飽和酶1、脂肪酸合酶)的表達,進而顯著改善了肝臟的脂肪變性;(3)使過氧化物酶體增殖激活受體γ共激活因子1α的活性減低,引起包括丙酮酸脫氫酶激酶4和肉堿棕櫚酰基轉移酶在內的基因表達減少,調節骨骼肌的底物氧化,促進碳水化合物氧化,抑制脂肪酸不全氧化,最終提高輔酶A/乙酰輔酶A的比值,改善線粒體的功能[42,43]。

Adropin與妊娠期糖尿病也存在關聯[44]。Celik等[45]報道顯示,妊娠期糖尿病患者血清Adropin水平低于健康孕婦,且臍帶血中Adropin水平與產婦的胰島素抵抗指數、體重指數及新生兒的體重呈負相關。Qiu等[46]研究發現,臍帶血中Adropin水平與孕周及胎盤質量呈正相關。妊娠期糖尿病患者母乳中的Adropin水平明顯低于正常妊娠孕婦,且血清Adropin水平與母乳中的Adropin水平呈正相關[47]。由此推測,血清Adropin調節胎兒生長發育及器官成熟的機制可能是通過宮內代謝途徑完成,并且孕期母體Adropin水平在胎兒生后還能通過喂養母乳持續地影響嬰幼兒的代謝。

綜上所述,作為一種新型能量動態平衡調節因子,Adropin不僅在調節胰島素敏感性、脂類代謝等面發揮作用,而且可能在心血管疾病的發生和發展中起一定的調節和預測作用。動脈粥樣硬化、冠心病、心力衰竭、高血壓、心房顫動、糖尿病心肌病變等均與Adropin的表達情況存在一定關聯,且多數研究顯示Adropin在心血管疾病中起保護作用。Adropin心血管保護作用的具體機制目前尚不完全清楚,血管內皮保護作用和抗炎作用被認為是可能的機制之一。現有研究結果只是對Adropin的初步了解,提示了這種蛋白的應用前景,今后需要更多的實驗研究和臨床研究去證實Adropin的臨床價值。Adropin將有望成為治療心血管疾病、糖尿病及肥胖癥的新的靶點治療藥物。