房間隔缺損治療后遠期療效和預后的研究進展

董卓亞，洪海筏

房間隔缺損（ASD）是先天性心臟病最常見的類型之一，發病率約0.3%，并且在過去的50年中，先天性心臟病和ASD的患病率有所增加[1-2]。ASD在兒童時期的臨床癥狀多數不明顯，在成人期才慢慢出現癥狀，可表現為運動不耐受、心律失常[3]、肺動脈高壓（PH）[4]及右心衰竭等。目前ASD已經可以通過外科手術或內科介入修復，具有療效確切、安全性高及病死率低等優點。隨著醫療水平的提高，手術方式也日漸改良，包括傳統的開胸修補術、小切口封堵（包括正中和側切口）、胸腔鏡和機器人手術。但是ASD患兒經過心臟手術或介入術后長期治療效果、預后生存狀態目前尚沒有得到非常完整的記錄、總結和統計，而這些數據對ASD患者的遠期隨訪、就業活動能力和相關社會負擔至關重要。本文結合ASD治療的遠期臨床療效及近年來長期隨訪資料研究，對ASD經過治療后的遠期療效和預后做一綜述。

1 ASD患者未經治療的中遠期并發癥

ASD可出現在任何年齡，其中女性占繼發性ASD患者的65%～75%，但靜脈竇型和原發孔型ASD的性別分布相同。許多患有ASD的患者沒有明顯的癥狀，出現癥狀的年齡相差很大，勞累性呼吸困難或劇烈運動不耐受是最常見的初始癥狀。心房顫動（AF）或心房撲動（AFL）的發生跟年齡相關，40歲前很少發生右心擴張和伸展，而右心擴張重塑通常會引起嚴重的癥狀，如心動過速和全身心輸出量減少[5]。失代償性右心衰竭通常發生在老年ASD患者，伴有嚴重的三尖瓣關閉不全（繼發于嚴重的右心和三尖瓣環擴張），且伴有不同嚴重程度的PH[6]。有時反常栓子或短暫性腦缺血發作可能是ASD的首發癥狀，發紺在下竇靜脈缺損中更常見。雖然ASD在兒童期發生心力衰竭的概率較高，但較多患者在成人期40歲以后才出現心力衰竭跡象[7]。

目前認為＜5 mm的ASD在出生后的第一年內大多會自然閉合，＞1 cm的缺損很可能需要內科/外科介入來閉合缺損。對于2～3 mm的小缺陷且無右心衰竭跡象的成年患者，需要每2～3年進行一次超聲心動圖檢查，評估右心功能和結構，并且注意監測AF、栓塞性中風或心力衰竭風險。10%未經治療的ASD患者在40歲或以后發生室上性心律失常，特別是AF、右心衰及中風等，其發病率隨著年齡的增長而持續增加[8]。

2 治療后的早期并發癥

需要外科或介入治療的早期指標包括：ASD缺損直徑≥5 mm，且伴有血流動力學意義，或合并梗阻性肺動脈高壓，或合并其他心肌或瓣膜疾病。其治療從整體來看，近期療效是非常理想的，只有少部分患者出現并發癥，如心律失常、殘余分流等，殘余分流一般在大型ASD或篩孔型ASD術后的患兒出現，直徑≤3 mm的殘余分流，多數在術后1～3個月內閉合，若直徑＞5 mm，并且有血流動力學意義，則需要再次封堵處理[4]。一項對ASD介入患者的Meta分析[6]顯示并發癥在圍手術期的發生率為1.6%，包括一過性的傳導阻滯、心律失常等，也可發現較嚴重的并發癥，包括封堵器移位（0.7%）和心包填塞（0.1%）。

3 長期療效和預后

3.1 心律失常 心律失常是ASD術后并發癥中較常見的類型，也是長期隨訪中出現頻率最高的并發癥。ASD術后常見的心律失常有竇性心動過緩、房性早搏、AF、AFL、陣發性室上性心動過速（PSVT）和房室傳導阻滯[9-10]。ASD老年患者AFL和AF很常見，這些患者的房性快速性心律失常或緩慢性心律失常是由長期右心房擴張和牽張引起的，可能會因三尖瓣關閉不全、PH、心力衰竭而加劇[11]。長期隨訪中AFL或AF隨著平均手術年齡超過11歲而逐漸升高[12-13]，在長期隨訪中，在兒童期或成年早期接受ASD封堵術的患者，AFL或AF及病態竇房結綜合征的發生都明顯降低[14]。約10%未經治療的ASD患者在40歲時以上發生PSVT和AF，其發病率隨著年齡的增長而持續增加（據報道老年患者的發病率為20%～50%）[15]。目前認為，對于這些患者積極的治療仍然可以防止PSVT或AFL的發生和復發，但未接受手術治療的成年患者，由長期壓力增加引起心房永久性重塑已經導致心律失常的發生[16-17]。Kort等[18]報道了一系列60歲以上修復的ASD，與早期修復相比，老年ASD修復后相對預后差，長期容量和壓力負荷過重、肺血管疾病以及心房擴張引起的AF，都可能是影響晚期ASD修復預后的危險因素。18.9%的重度ASD患者有房性心律失常（盡管有許多癥狀），無論是否有殘余分流，心律失常患者的右心室/左室比值均增加，支持了這一觀點，提示盡管血流動力學已經糾治，但心肌功能障礙可能是持續性的，并且是導致隨后心律失常的驅動因素[19]。晚期接受ASD修補的患者，無論是手術還是導管，都存在慢性血流動力學風險，有發生全身性血栓栓塞的可能。

3.2 運動能力 無論患者術前左向右分流的大小如何，患者年齡高于或低于40歲，ASD修補術后機體攝氧量明顯好轉。Giardini等[20]研究記錄了修補術后患者左心室充盈的改善以及全身心輸出量增加的數據，證實患者在ASD治療后感覺更好，也提高了運動能力。兒童期閉合的益處已逐步被證實，兒童ASD手術治療后的長期預后（30～41年）顯示了良好的生存率和低發病率[21]，與普通人群相比，成年期患有小面積未修復ASD的患者存活時間更短，患慢性病概率更大，最大運動能力受損更嚴重，壓力水平也更高[22]。

3.3 心臟重塑 ASD修補后，心臟重構發展較快。右心房和心室容積在24 h內明顯降低，并且其重塑過程持續至少1年。重塑過程中，右心室比右心房先發生重塑[23]。此外，右心房重塑的程度與治療年齡成反比。研究顯示，年長時接受ASD閉合術的患者中，高達64%的患者存在持續右心房擴張，并與腦鈉肽水平升高和右心室舒張功能障礙呈正相關[24]。有研究分析了因先天性心臟病變而接受手術的患者的右心室活檢標本，發現間質纖維化、肌纖顫松解、Z帶、其他組織學異常隨年齡的增加而增加，且普遍出現在30歲及以后[24]。這些形態學變化將與心臟儲備和心肌收縮力的不良影響相一致。

3.4 PH 在未經治療的ASD患者隨著年齡增大PH的發生率可高達9%～22%，在成人ASD患者中，PH的嚴重程度受年齡、性別、缺損大小和三尖瓣反流程度的影響，成年人ASD術后中重度PH明顯好轉，部分患者仍會存在輕度至中度的PH，術后發生PH的概率約為6%，在伴輕中度PH或者三尖瓣反流的年輕ASD患者，發生率更低[25]。當ASD較大且不受限制且存在靜息性紫紺時，應考慮患者患有艾森曼格綜合征。如果PH患者存在較小的ASD，則應尋找其他原因。有一些ASD患者由于肺動脈壓高和高肺血管阻力持續存在，導致右向左分流時，需要先接受靜脈內注射依前列醇或口服波生坦治療先降低PH，隨后進行ASD修補[23]。

3.5 術后頭痛或偏頭痛 研究表明部分先天性心臟病患者與偏頭痛相關，尤其是卵圓孔未閉患者，一些研究顯示偏頭痛的發生在ASD患者中比普通人群發生率高[26]。偏頭痛發生可能的影響因素：（1）可能與微小栓塞有關，一部分ASD患者術后殘余分流存在，使微栓子能夠直接從右房到達左房進入到體循環[17]，目前這種微栓塞從靜脈系統直接來源的機制有爭議。Mortelmans等[27]對25篇報道ASD介入術后偏頭痛的文獻共1 646例患者進行分析，術前存在偏頭痛的患者術后14%偏頭痛減輕、37%消失、63%持續存在；術后新發偏頭痛的發生率為10%～18%，34%的患者術后新發偏頭痛多發生在術后1周內，以有先兆偏頭痛的類型為主。（2）封堵器附近血小板激活。Rodrs Cabau等[28]認為單純使用阿司匹林比聯合使用氯吡格雷及阿司匹林，不利于改善癥狀和增加偏頭痛的發生率。可能機制為血小板激活導致5羥色胺釋放，引起偏頭痛。（3）心房利鈉肽（ANP）增加。ASD患者大部分左向右分流，心房間血液分流在術后減少或消失，導致心房壓變化明顯，引起ANP水平增高，而研究發現ANP與偏頭痛明確相關[25]。

4 研究進展

ASD術后嚴重并發癥和修復手術年齡和術前主肺動脈收縮壓有關。Gupta等[29]的回顧性研究首次證明了早期手術閉合的好處，術后房性心律失常的發生率似乎與修復時患者的年齡有關，同時兒童期閉合的益處已被其他人證實[12]，手術成功后，患者的預期壽命與一般人群相似。Roos-Hesselink等[14]的回顧性研究首次證明了早期ASD手術閉合的優點：納入研究中的135例患者中有131例獲得長期生存，ASD術后10年和20年的累積生存率為100%，30年和40年的累積生存率分別為98%和91%。Vereczkey等[30]在對105例ASD-II型和30例靜脈竇型進行ASD手術中發現，手術年齡為7.5±3.5歲（0～14歲），且沒有住院或早期死亡病例；在105名符合條件的患者中，85名（81%）同意在平均隨訪35年（30年～41年）后參加第三次隨訪研究；在21例靜脈竇缺損患者中，19例有異常肺靜脈引流、1例患者有持續性左上下腔靜脈。在整個隨訪期間，16%的患者出現癥狀性心律失常，同時未發現心力衰竭患者，隨訪患者中AF的患病率（22%）高于普通人群（＜0.5%），但明顯低于ASD患者（高達50%）和成人年齡手術后的AF的發生率。這表明早期閉合在很長一段時間內是有益的；手術疤痕似乎不會引起大范圍的心房撲動；AF的發生率較低似乎與較早終止左向右分流有關，從而防止右側壓力過載和進一步右心房擴張，從而增加房性心律失常的易感。裝置ASD閉合是否也能長期防止SVT的發生，還是會通過直接牽拉房間隔或裝置周圍形成圓形疤痕而使患者容易發生心律失常，目前尚不清楚。當在老年患者中進行修復時，晚期心力衰竭、中風和房顫明顯更頻繁。

當ASD出現時，左心室最終可能衰竭一些機制已經被提出，包括左心室的“利用不足”，右心室負荷過重與左心室舒張順應性之間的相互作用，室間隔異常運動，和左心室收縮力的內在損害[31]。事實上，長期隨訪中發現有21%的ASD患者在25歲之前發展AF[32]，術后房性心律失常的發生率似乎與修復時患者的年齡有關。Drissa等[33]發現＞60歲的患者中年齡越大臨床表現越重。盡管一些研究都報道了持續的心室擴張在經導管ASD閉合術的早期和中期隨訪效果良好。ASD手術及介入治療患者例數的增多和各中心經驗的積累，并發癥的發生率逐漸下降，早期和現階段嚴重并發癥的種類也發生了變化。然而，ASD治療后的長期療效及隨訪的綜合數據是有限的，有些并發癥可發生在ASD手術或介入治療數十年后。

5 總結

ASD與持續的左向右分流有關，并可導致心房間質纖維化、心律失常、右心室重構、PH和心力衰竭因此，對于有“血流動力學顯著”缺陷并有右側房室擴張跡象的患者，建議在兒童時期進行閉合。因為ASD將導致不同程度的右心容量超負荷、PH、充血性心力衰竭、房性心律失常等，并且隨著年齡的增長，癥狀越來越突顯，且并發癥越來越多，嚴重影響生活質量，甚至縮短患者平均壽命。ASD病人，不論他們手術時的年齡，或手術與否，都應該長期監測預后。本研究建議ASD患者術后每隔10年使用同一種方案進行同質化檢查來評估ASD術后影響。跟蹤ASD患者疾病變化，選擇合適的干預時機，對于提高患兒的生存質量、減少預后相關并發癥至關重要。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突