納布啡的圍術期應用新進展（綜述）

吳 昊 楊 恒

臨床上通常使用的經典阿片類藥物對消化系統、循環系統、呼吸系統影響明顯，圍手術期應用安全隱患較多、不良反應的發生率較高。鹽酸納布啡（Nalbuphine hydrochloride）化學結構與氫嗎啡酮和納洛酮極為相似，首次應用于臨床約在20 世紀70年代。納布啡是阿片受體的激動-拮抗劑，起效迅速（5～10 min）[1]，作用維持時間長為3～6 h。對κ受體具有激動作用，對μ受體具有拮抗作用，可同時與阿片受體μ、κ和δ相結合，因此同時具有鎮靜鎮痛以及呼吸抑制的作用，但其與嗎啡相比，呼吸抑制作用大大減輕。納布啡的鎮痛效果與嗎啡相當，且其成癮性比嗎啡明顯減小，臨床上可用于中度至重度疼痛的治療以及預防。目前在臨床上被廣泛應用于骨科手術、婦科手術、普外科手術、腹腔鏡手術及其它手術的術后疼痛治療，現有的證據表明其是有效、安全的，其緩解疼痛的療效與嗎啡相比未發現有任何區別。此外，納布啡與嗎啡相比較，其在呼吸抑制、惡心嘔吐、瘙癢等方面的發生率明顯降低。納布啡代謝的唯一場所是肝臟，大部分經腸道排泄，極少部分經腎臟排泄，其對消化系統和腎功能的不良影響較小，目前臨床上少有報道，相較于嗎啡及非甾體鎮痛藥具有明顯的優點，比較適合腎功能不全患者的術后鎮痛。納布啡有特殊的作用機制，其提供良好鎮痛的同時，不良反應較少，藥物成癮性非常低，當前在臨床上較廣泛應用于慢性疼痛治療以及手術后疼痛治療。本文現就納布啡在圍術期的應用研究進展進行綜述。

1 藥理特性

納布啡是一種具有阿片受體激動/拮抗雙重作用的鎮痛藥，可與μ、κ及δ受體相結合，通過激動κ受體而產生鎮痛、鎮靜的作用，同時有致幻作用；對部分μ受體發揮拮抗作用，與μ受體激動劑如嗎啡類藥物合用時，可有效降低后者產生的呼吸抑制、皮膚瘙癢等副作用的發生[2]。相關研究[3]表明對某些顱腦手術的患者切口局麻藥浸潤后，靜脈聯合應用少量納布啡，在全麻蘇醒期具有較好的鎮痛、鎮靜作用，且鎮靜作用不會過度，其呼吸抑制不良反應小，同時表現為封頂效應。κ受體激動后產生的鎮痛作用與μ受體及δ受體激動劑激動后的鎮痛作用相類似。而κ受體激動后對機體不會產生興奮／成癮的過度，這點與μ受體激動劑尤為不同，因此其對呼吸系統抑制及胃腸道運動功能的抑制影響均較小。其對軀體疼痛及內臟疼痛均可有效改善；可用于多種內臟疼痛的治療，包括外科手術后的術后疼痛、骨科術后疼痛、婦產科術后的疼痛、胰腺炎痛等。實驗研究表明納布啡與非甾體類具有相似的封頂效應，對呼吸系統的抑制作用輕微。當納布啡的劑量大于0.3～0.5 mg/kg[4]后，其對呼吸系統的影響不會隨納布啡劑量的增加而相應的加重。

2 作用機制

髓內分布著較高濃度的κ受體，納布啡經不同的用藥途徑后主要與脊髓內的κ受體及脊髓上部位的κ3 受體相結合，由此產生鎮靜和鎮痛的作用。納布啡還可以部分拮抗阿片μ受體，避免了與μ受體相關的不良反應，尤其是呼吸抑制和皮膚瘙癢等。

3 藥代動力學

納布啡可以經肌肉、靜脈、硬膜外腔、蛛網膜下腔、皮下等多種途徑用藥，靜脈給藥2～3 min起效，肌內或皮下注射＜15 min起效，半衰期3～5 h，作用持續時間長，可用于治療中至重度疼痛。肌肉或皮下注射納布啡主要在肝臟被細胞色素P450、CYP3A4 和CYP2C19 代謝，肝臟是唯一的代謝場所，其在肝臟的代謝受年齡和肝血流的影響明顯，主要隨膽汁排出，小部分經尿液排出。其透過胎盤迅速分布到胎兒/母體比率為1.4。

4 圍術期應用

4.1 兒科麻醉 納布啡具有拮抗μ受體的作用，可在不影響其鎮痛效果的基礎上逆轉其他阿片類藥物引起的不良反應，且在呼吸抑制上存在封頂效應，所以其在兒科的應用上具備較大的安全范圍。麻醉誘導前給予合適劑量的納布啡能夠降低小兒胃鏡檢查時丙泊酚的用量，同時對丙泊酚注射痛有緩解作用[5]。納布啡復合丙泊酚應用在小兒結腸鏡的麻醉中，鎮痛效果較好的同時，呼吸抑制及蘇醒延遲等不良反應發生率要明顯低于舒芬太尼復合丙泊酚[6]。張弦等[7]研究表明，與舒芬太尼比較，納布啡的鎮痛作用更長時間，同時蘇醒期躁動及術后相關不良反應亦明顯降低，更加適合小兒的術后疼痛管理尤其是日間手術。楊宇等[8]研究發現納布啡超前鎮痛聯合羅哌卡因局部浸潤對小兒術后切口痛效果明顯，減輕小兒術后應激及免疫抑制同時能改善免疫功能。所以合適劑量的納布啡可以安全地應用于小兒圍術期鎮痛。

4.2 婦產科麻醉 納布啡的鎮痛效果，女性要優于男性，相關作用機制目前尚未完全明確，可能是與雌、孕激素能夠增強κ受體激動劑的鎮痛效果有關，而這一特點使該藥物在婦產科有較大發揮空間。納布啡作為μ受體拮抗劑，避免了阿片類藥物用于術后鎮痛所引發的胃腸道不良反應如惡心嘔吐、胃排空延遲及便秘等。茍濤等[9]研究鹽酸納布啡注射液用于瘢痕子宮剖宮產術后鎮痛的效果較好，可有效地減輕產婦患者手術后的不良反應發生率，安全性較高，納布啡顯著降低血清致痛因子IL-17 可能是其主要的作用機制。此外有研究表明納布啡與舒芬太尼分別用于剖宮產術后鎮痛，其鎮痛效果佳及副作用較舒芬太尼組均較少，表明納布啡安全有效[10]。劉冬等[11]研究表明，納布啡聯合羅哌卡因局部浸潤術后鎮痛對婦科腔鏡手術術后鎮痛效果較好，明顯降低不良反應的發生率，術后疼痛明顯減輕。此外，唐愛平等[12]研究表明，0.4 mg/kg的納布啡聯合1.5 ug/kg的舒芬太尼硬膜外給藥用于婦科術后鎮痛效果明確。以上的研究表明，納布啡可以安全的用于婦產科手術麻醉以及術后鎮痛，鎮痛效果確切，副作用發生率低。

4.3 老年患者麻醉 隨著人口老齡化速度加快，更多的老年患者需要手術和舒適化醫療，由于老年人生理機能減退的特點，對手術、麻醉的耐受性均有所降低，圍術期出現嚴重不良反應的概率大大上升，心血管系統及呼吸系統的并發癥尤甚。納布啡對呼吸系統抑制作用弱、鎮痛的效果強、對心血管系統不產生直接作用、成癮性低，逐漸成為臨床常用的鎮痛藥物[13]。納布啡通過神經中樞抑制疼痛相關反應，同時可阻斷手術及術后產生的中樞敏化。有研究表明納布啡用于老年全髖置換術后鎮痛效果理想，降低了其他鎮痛藥物的用量同時具有適當的鎮靜，有助于術后睡眠與生活質量的改善[14]；納布啡用于老年全髖關節手術術后鎮痛鎮靜效果較好，不良反應較少，舒適度高[15-16]。此外，楊恒等[17]研究發現納布啡0.2 mg/kg復合舒芬太尼用于老年患者手術麻醉的誘導，其麻醉誘導過程血流動力學平穩、降低全麻藥物的整體用量、對循環及呼吸系統影響較小，不良反應發生率低，麻醉安全、有效、舒適。

4.4 硬膜外術后鎮痛 術后鎮痛是麻醉醫師重要的臨床工作之一。目前臨床上常用的硬膜外鎮痛方案是低濃度低劑量的局部麻醉藥復合小劑量的阿片類藥物。硬膜外加用阿片類藥物后其止痛效果良好，但惡心嘔吐、瘙癢等不良反應的發生率也相應的增加，影響了患者術后恢復及其舒適度。阿片類藥物聯合低劑量的納布啡經靜脈或硬膜外自控鎮痛，可以降低單純使用阿片類藥物的不良反應，同時增強鎮痛效果并降低阿片類藥物的使用量。納布啡聯合低劑量低濃度局麻藥可以應用于泌尿外科前列腺手術術后可以確保鎮痛效果同時減輕不良反應[18]，同時可用于下腹部、下肢手術等術后鎮痛。

5 不良反應

納布啡在臨床上最為常見的副作用是鎮靜過度，對呼吸系統疾病患者在應用納布啡時需要特別慎重。納布啡不同于其它阿片類藥物，沒有成癮性，但對于有成癮性患者能誘發戒斷綜合征；此外納布啡經生理鹽水稀釋后有輕微的注射痛。

6 小結與展望

納布啡可以用來減輕阿片類藥物的不良反應，同時并不影響其鎮痛作用。經靜脈或硬膜外給藥，對降低阿片類藥物導致的皮膚瘙癢非常有效。納布啡能夠有效拮抗嗎啡導致的尿潴留，且對其鎮痛作用沒有影響。在臨床應用中要考慮納布啡的封頂效應，當使用納布啡或納布啡聯合阿片類藥物或納布啡聯合局麻藥或納布啡聯合非甾體類藥物的給藥劑量達到一定程度，增加劑量并不能增加鎮痛效果時，應當考慮使用阿片類藥物進行鎮痛。納布啡的安全劑量范圍大，應用年齡從小兒到老年人均可進行有效鎮痛，對臨床上各類手術術后鎮痛均適用，其不良反應主要為鎮靜過度及輕度的呼吸抑制，在用于合并呼吸系統疾病的患者時，具體的用量仍需進一步研究。相信在今后的臨床應用推廣中，納布啡在各種臨床情景下的具體用量會進一步的優化精確，為廣大患者提供更精準和舒適的醫療環境。