尿毒癥心肌病的研究進展

孫江云，肖根發

（1.贛南醫學院第一臨床醫學院，江西贛州 341000；2.贛南醫學院第一附屬醫院心血管內科，江西贛州 341000；3.贛南醫學院心腦血管疾病防治教育部重點實驗室，江西贛州 341000）

研究表明，心血管并發癥在慢性腎臟?。–KD）死亡原因中大約占50%，其中尿毒癥心肌?。║CM）是透析患者的首位死因[1]。 UCM 是由高壓力、高容量負荷與復雜的機體內環境相互作用而發生的非特異性心肌病變，病理變化表現為心肌肥大、變性、廣泛鈣化和心肌間質纖維化等，CKD3 期以上患者普遍會出現UCM，重型UCM 可導致患者出現充血性心力衰竭和猝死[2]。因此，需要及時診斷和治療UCM，以改善尿毒癥患者的預后，降低死亡風險，本文擬就UCM 臨床診治作一綜述。

1 UCM 的診斷

心肌組織活檢是UCM 的診斷“金標準”，心肌組織活檢發現局灶性淀粉樣變性高度提示CKD 患者存在心肌病變[3]。 但是，心肌組織活檢是有創性檢查，臨床應用受限， 還需要探索其他的無創簡便診斷方法。T1 圖像紋理分析（TA）是評估UCM 的一種可行的無創方法。 垂直游程非均一度是一個新的參數，與左室射血分數（LVEF）和心肌應變獨立相關，可用于早期發現透析患者心肌纖維化改變[4]。 原膠原I 型羧基末端前肽是一種膠原蛋白衍生的生物標志物，可以作為晚期CKD 患者是否存在亞臨床收縮和舒張功能障礙的指標[5]。 UCM 的特征性變化是左心室肥厚和心肌纖維化，可采用經胸超聲心動圖及心臟磁共振成像識別[6]?？删C合超聲心動圖與活組織多普勒超聲系統所測定的Tei 指數判斷UCM 患者的左心室肥厚程度和結構改變，評估效果較好[7]。而通過組織二尖瓣環位移參數來識別UCM 患者的左心室是否有收縮功能障礙，其優點為快速、分析簡捷、參數獲取率高[8]。

2 UCM 的防治

2.1 西藥

Chang 等[9]通過動物實驗發現采用替米沙坦治療UCM 后患者心肌炎癥和心肌纖維化減輕， 左心室肥大和舒張期早期至晚期傳遞流速（E/A）比值也得到了逆轉。 這提示CKD 導致的心臟左心室射血分數保留性心力衰竭病理學的核心是心臟纖維化，用替米沙坦調節腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）能夠緩解CKD 模型大鼠心臟纖維化并保護心臟舒張功能不全。 UCM 患者經左卡尼汀和高通量血液透析兩者聯合治療后，心功能好轉，N 末端B 型鈉尿肽前體（NTproBNP）、血肌酐（Scr）、血清心臟肌鈣蛋白T（TnT）等生化指標改善[10]。

2.2 Klotho

在CKD 動物模型中， 應用Klotho 可減輕心肌重構，延緩病情進展，且安全有效，給UCM 患者的預防和治療帶來希望[11]。 沉默信息調節因子6（SIRT6）蛋白在UCM 中起重要作用，Klotho 可抑制PCS 誘導的SIRT6 泛素化， 上調SIRT6 蛋白表達， 進一步改善UCM 患者的心臟結構和功能， 發揮保護作用[12]。Klotho 還可以調節UCM 患者心臟Ca2+水平。 在CKD小鼠模型中， 內源性Klotho 的過度表達防止了心臟收縮功能障礙和舒張期致心律失常的Ca2+釋放[13]。

2.3 運動

CKD 患者可能還沒有進入終末期腎病狀態就死于心血管疾病。 多項研究表明運動能夠改善CKD 患者的身體狀況，甚至能夠減少并發癥，延緩病情進展，降低住院率，減少死亡率等。Baker 等[14]認為運動可以給CKD 患者帶來一定的好處， 血液透析患者在透析間期或透析期間進行充足的體育活動，如一周內進行150 min 中等強度運動， 或者75 min 的劇烈運動，或者中等強度運動聯合劇烈運動，可以降低血液透析人群心血管相關和全因死亡的風險。 McGuire 等[15]認為尿毒癥透析同時聯合運動的患者與只透析不運動的患者相比，透析且運動的患者因心肌細胞缺血導致的局部室壁運動異常顯著減少。 運動可給UCM 患者帶來很多好處， 一定程度上能夠防治UCM， 所以CKD患者在積極治療的同時， 可根據自身情況適量運動，以提高治療效果及生活質量。

2.4 其他

脂肪細胞的氧化還原狀態可控制小鼠UCM 的發展[16]。 宋熊等[17]通過動物實驗發現線粒體靶向性H2S供體AP39 能夠上調PINK1/Parkin 介導的線粒體自噬，使CKD 模型大鼠心肌纖維化得到改善。 氣體H2S通過激活PI3K/PKB/mTOR 信號通路，抑制細胞自噬。在UCM 小鼠實驗中發現H2S 可抑制心肌紊亂和纖維化， 改善UCM 小鼠左室肥厚和舒張功能障礙，對UCM 具有保護作用[18]。Kuma 等[19]通過動物實驗發現，抑制尿素轉運蛋白能夠抑制腎素-血管緊張素系統（RAS），減少水鈉潴留，降低高血壓、心臟纖維化和改善心臟功能。UCM 模型小鼠ANRIL 和S1PR1 表達上調，miR-181b-5p 表達下調。 ANRIL 沉默介導的miR-181b-5P/S1PR1 軸可恢復UCM 小鼠腎、 心功能， 抑制炎癥反應， 減輕心肌和腎組織的病理損傷。Anril 沉默通過調節miR-181b-5P/S1PR1 抑制T 細胞活化，可能參與UCM 的緩解[20]。Ni 等[21]研究結果顯示，尿毒癥誘發的心功能不全患者的骨橋蛋白（OPN）表達比其他心肌病患者更明顯，洛貝托林（LBT）可改善5/6 腎切除小鼠的心功能障礙并抑制其重塑。 LBT通過JNK 信號通路的磷酸化抑制OPN 表達，LBT 通過抑制OPN 表達來改善心肌細胞功能障礙， 保護心臟。 CKD 患者體內的尿毒癥毒素、成纖維細胞生長因子-23、轉化生長因子-β、血管緊張素Ⅱ等有害因素抑制心臟miRNA-30 的表達， 給予補充miRNA-30，心肌細胞肥大得到改善[22]。

綜上所述，UCM 的發病機制涉及多方面，尚未完全闡明。 未來還需提高診斷的精確性和無創性，深入研究簡單、方便的診斷方法。UCM 的防治研究開展得較多，且已有部分成熟的防治方法。隨著科技的進步，對于尿毒癥的相關研究將更加深入， 勢必給UCM 患者帶來新的治療方法，使UCM 減少住院率和死亡率，讓患者的生活更有質量。