穴位貼敷治療原發性痛經機制的研究進展

張嘉勛，李 鐵，趙晉瑩，柴佳鵬，張 琪，王 賀，王 琳，王富春

（長春中醫藥大學針灸推拿學院，長春 130117）

原發性痛經（PD）是指在無盆腔病理學病變的情況下的經期疼痛，以反復發作、痙攣、下腹痛為特征，常常伴有出汗、頭痛、惡心、嘔吐和腹瀉[1-2]。PD 的病患率因患者的年齡和國籍而異，從45%～97%不等，研究表明多達一半的患者存在因月經來潮時腹痛難忍從而產生曠工或曠課的經歷[3–5]。目前治療痛經的一線藥物是非甾體抗炎藥，該類藥物可通過抑制環氧酶（COX）的活性，阻斷花生四烯酸向前列腺素的轉化途徑，最終達到緩解腹部痙攣性疼痛的目的[6]。但是這種鎮痛藥可能導致18%的女性出現耐藥性，同時也可能給其消化和神經系統帶來損傷，治療后復發率較高，不利于長期服用[7-8]。穴位貼敷屬于中醫藥傳統外治法之一，將“穴性”與“藥性”相融合，發揮藥物和穴位的雙重作用達到治療效果[9]。PD 的發病機制較為復雜，現代醫學認為可能是由于神經-內分泌-免疫網絡系統的失調所致，穴位貼敷治療PD 的機制尚未完全明確，本研究通過檢索PubMed、中國期刊全文數據庫（CNKI）近20 年的穴位貼敷治療PD 相關機制文獻，從而形成本篇綜述，旨在探討貼敷治療PD 的多途徑機制。

1 從內分泌代謝角度揭示穴位貼敷治療PD 的相關機制

1.1 穴位貼敷通過干預前列腺素治療PD 前列腺素（prostaglandin，PG）是目前公認痛經的最主要發病因素，它可以影響子宮的血液循環并對收縮功能產生影響從而導致痛經發生[10-11]。PGF2α 會導致子宮血管及肌層收縮，使神經受體敏感，從而降低痛閾，導致疼痛更嚴重；而PGE2 會導致子宮肌層松弛或收縮[12-13]。根據一項臨床研究，發現運用活血化瘀類中藥穴位貼敷治療PD 的病人，其血清PGF2α 的濃度明顯下降，而PGE2 的濃度則明顯升高，痛經的癥狀評分也明顯減低[14]。另有研究發現，活血行氣類中藥貼敷可提升PD 患者外周血中PGE2 含量，降低外周血中PGF2α含量及PGF2α/PGE2 比值（均P＜0.01）[15]。

1.2 穴位貼敷通過調節雌激素和孕激素治療PD 月經周期的特點是周期性激素變化，由下丘腦-垂體-性腺軸上的復雜反饋系統調節，PG 的生成受性激素的調節[16-17]。雌激素（estrogen， E2）和孕激素（progestin， P）之間具有相互拮抗的作用。當E2 水平升高時，會刺激PG 的合成和釋放，導致子宮平滑肌痙攣，缺血缺氧，進而引起痛經；相反當P 水平升高時，會抑制PG 的合成，舒張子宮平滑肌，刺激機體產生鎮痛物質，從而減輕痛經癥狀[18]。臨床研究顯示，穴位貼敷聯合中藥少腹逐瘀湯治療PD，對比單純中藥治療可使E2 含量明顯下降，P 含量顯著升高[19]。實驗研究中，在大鼠腹部外敷蔡氏解痛貼（組成藥物：紅花、乳香、沒藥、片姜黃等）后，PGF2α、PGE2、白介素（interleukin，IL）-1β、P 物質（substance，SP）水平下降，抑制子宮平滑肌的收縮，達到緩解痛經的目的，且高劑量組表現出良好的臨床療效[20]。

1.3 穴位貼敷通過調控縮宮素和加壓素治療PD 縮宮素（oxytocin，OT）、加壓素（vasopressin，AVP）均為垂體產生的重要激素，它們的水平提高會誘使子宮出現不正常的收縮，同時刺激子宮內膜細胞釋放PGF2α 引發痛經[21-22]，阻斷子宮OT、AVP 受體可緩解痛經。通過臨床研究，發現選用溫經散寒類中藥穴貼治療PD 子宮動脈RI、PI、A/B 均降低，血清OT、PGF2α、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α等指標均得到改善[23]。在另外一項臨床研究中，與傳統的西醫治療相比，采取溫經湯加減聯合溫宮穴位敷貼的方法，可使OT 的水平明顯降低[24]。

2 從神經因素及免疫炎癥反應揭示穴位貼敷治療PD的相關機制

2.1 穴位貼敷通過釋放鎮痛物質治療PD β-內啡肽（beta-endorphin，β-EP）是腦垂體分泌的一種神經多肽，通過與細胞膜上的特異性受體結合并減少P 物質的釋放發揮類嗎啡和鎮痛作用[25]。通過大溫經丸配合暖宮貼治療PD 的臨床試驗，發現黃體期β-EP 的水平得到明顯提高，這有助于減輕痛經的癥狀[26]。將溫經湯與自制溫宮貼結合使用治療PD 的臨床試驗，可使血清PGF2α、OT、血管性血友病因子（vWF）明顯降低，而β-EP 明顯升高（P＜0.05）[27]。經過臨床試驗，將血府逐瘀顆粒與活血化瘀中藥穴貼結合使用，對比對照組β-EP、PGE2 水平明顯升高，而VAS 評分要明顯降低，差異均具有統計學意義（P＜0.05）[28]。

2.2 穴位貼敷通過抑制TRP 離子通路治療PD TRP（transient receptor potential）離子通道是一類在外周和中樞神經系統分布很廣泛的通道蛋白，并作為疼痛的重要靶點。TRPV1 是一種重要的溫度傳感器，可被多種神經炎癥和內源性炎癥介質直接或間接激活，如緩激肽（bradykinin，BK）、P 物質、PG、脂質過氧化物、三磷酸腺苷（ATP）、神經生長因子（nerve growth factor，NGF）和降鈣素基因相關肽[29]。研究表明，痛經模型小鼠子宮組織中有鈣離子的異常升高，過度內流的鈣離子可能是痛經發生的原因之一[30]。有動物實驗表明，活血止痛類中藥穴位貼敷可抑制寒凝血瘀型痛經模型大鼠子宮3 種TRPV 受體的表達，進而抑制肥大細胞活化，從而減輕子宮平滑肌的收縮，達到治療作用[31-32]。

2.3 穴位貼敷通過改善免疫炎癥反應治療PD 子宮參與細胞免疫應答及炎癥反應，PD 的發生可能與免疫功能紊亂有關[33]。研究發現，TNF-α、白細胞介素IL-1、IL-6 等炎性因子可促進PGs 的合成或釋放而引發痛經，并受雌激素和孕酮的調節[34]。TNF-α和IL-6、IL-4 可以刺激絨毛膜的AA 代謝，后者生成PGs、血栓烷類和白三烯類[35]。臨床研究發現，溫通散貼敷治療組可以顯著減少COX-2、IL-6、TNF-α 含量，調節PG 的活力，從而達到緩解疼痛的目的[36]。根據一項臨床研究，艾附暖宮貼的應用可以顯著改善PD患者的指標，其中包括：VAS 評估、超敏C 反應蛋白（hs-CRP）和IL-6 的含量都顯著下降，且觀察組低于對照藥物組（P＜0.05）[37]。在聯合療法中穴位貼敷聯合血府逐瘀湯對比單純藥物組可以有效降低患者血清PGF2α、TNF-α、IL-6 及hs-CRP 水平[38]。因此有效減少炎性細胞、炎性因子和趨化因子對于緩解疼痛具有至關重要的意義。

3 從子宮機械因素揭示穴位貼敷治療PD 的相關機制

3.1 穴位貼敷通過干預子宮平滑肌收縮治療PD 痛經的癥狀主要表現為疼痛，最直接的原因是子宮平滑肌發生痙攣性收縮引起的。因此降低子宮平滑肌的收縮頻率和幅度，使之活力下降可以有效的減輕疼痛。實驗研究發現，使用肌肉張力傳感器測量子宮收縮幅度和頻率變化的結果表明，中藥巴布劑外用能明顯降低催產素所致家兔離體子宮平滑肌的收縮程度[39]。另一項實驗研究顯示，丁桂兒臍貼能明顯減少痛經模型大鼠30 min 扭體次數，并抑制離體子宮平滑肌的劇烈收縮[40]。

3.2 穴位貼敷通過改善子宮微循環改變治療PD 子宮微循環指子宮局部的血液循環狀態，由于經期或經前子宮血流量和需氧量增加，導致子宮缺血缺氧，局部微循環障礙成為PD 的主要機制之一。通過改善子宮局部微循環障礙，緩解子宮平滑肌痙攣達到治療目的[41]。臨床研究表明，調經通絡痛經貼治療PD 后子宮動脈PI、RI、A/B 值較治療前均降低，具有良好的止痛療效，其作用機制可能與改善經血瘀滯狀態，改善子宮局部血液循環有關[42]。

4 小結

通過上述的文獻研究，筆者把穴位貼敷治療PD的機制歸納為以下三個方面：一是通過調節下丘腦-垂體-性腺軸改善人體的內分泌平衡；二是刺激穴位周圍的神經末梢和肌肉，激活人體的內源性鎮痛系統；三是通過調節內臟器官機械因素來影響內臟器官和血管的功能。

雖然已知穴位貼敷可以從多途徑、多層次、多靶點作用緩解痛經，但研究過程中仍存在一些不足：1）動物實驗中痛經模型不統一，缺少模型評價；2）臨床試驗中，用藥及用量、穴位選擇及敷貼時間、治療方案和結果測量等方面存在差異，且只關注短期療效；3）相對于其他療法，穴位貼敷治療PD 的機制相對有限，潛在機制尚未完全闡明。在今后的研究中，建立PD 標準化的治療方案或臨床指南，開展多中心、大樣本RCT 研究，進行長期隨訪，進一步從蛋白分子水平和神經影像學等多個角度展開深入嚴謹的研究，以完善對穴位貼敷治療痛經可能機制的了解，為臨床優化治療PD 方案提供科學依據。