《CSCO 甲狀腺髓樣癌診療指南2022》指南解讀：術前診斷

曹星月，武曉泓

314408 杭州，浙江省人民醫院 內分泌科

甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是源于甲狀腺濾泡旁C 細胞的惡性腫瘤，屬于神經內分泌腫瘤，約占甲狀腺癌的1%～2%［1］。其惡性程度介于分化型甲狀腺癌和未分化癌之間，約占甲狀腺癌死亡率的13%，10 年生存率65%～71%，遠處轉移率40%～44%［2-3］。MTC 可以分為散發性MTC（約占75%～80%）和遺傳性MTC（約占20%～25%）。遺傳性MTC 又包括：多發性內分泌腺瘤病（multiple endocrine neoplasia， MEN）2A，占80%，會同時發生MTC、嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺增生； MEN2B，以黏膜多發性神經瘤伴MTC 和（或）腎上腺嗜鉻細胞瘤為特點，是遺傳性MTC 中惡性程度最高的類型；家族性MTC，是遺傳性MTC 中惡性程度最低的類型。如何進行精準的術前診斷對于MTC 的規范化診治管理至關重要。本文對《CSCO甲狀腺髓樣癌診療指南2022》中的術前診斷部分進行解讀。

1 實驗室檢查

指南推薦：MTC 相關的實驗室診斷指標包括降鈣素（calcitonin，Ctn）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、降 鈣 素 原（procalcitonin，ProCtn），是MTC 診斷、療效評價和預后判斷的重要血清標志物。另外，兒茶酚胺及其代謝產物和甲狀旁腺激素的檢測主要用于排除遺傳性 MTC 患者是否合并嗜鉻細胞瘤和（或）甲狀旁腺功能亢進。

1.1 Ctn

Ctn 是一種含有32 個氨基酸的單體肽，主要由甲狀腺濾泡旁C 細胞表達并分泌釋放。血清Ctn 的測定使MTC 的診斷率增加了3 倍［4］，不分泌Ctn 的MTC 的患病率僅為0.83%。目前臨床上診斷MTC的Ctn 閾值尚無統一答案。大多數學者認為當血清 Ctn 低于10 pg/mL 時，診斷MTC 可能性極低；Ctn 10～100 pg/mL，提示可疑MTC 或C 細胞增生；當血清 Ctn＞100 pg/mL 時，則要高度懷疑MTC［5］。術前基礎血清Ctn 水平也可用于評價淋巴結轉移的程度。超過20、50、200 和500 pg/mL 的基礎血清Ctn水平分別與同側中央區和同側外側頸區、對側中央頸區、對側外側頸區和上縱隔的淋巴結轉移相關［6］。部分局灶型MTC 患者的基礎性Ctn 可能處于正常范圍內，可進行刺激試驗如鈣刺激試驗以及五羥胃泌素刺激試驗以判斷有無C 細胞異常［5］。需要關注的是，異嗜性抗體和鉤狀效應會影響Ctn 的檢測。異嗜性抗體多引起 Ctn 水平假性升高，但只有在異嗜性抗體濃度特別高時才會引起Ctn 水平假性降低［7］。當血清中 Ctn 水平非常高時（如廣泛轉移的MTC），可能導致檢測試劑中抗體的結合能力飽和而出現“鉤狀效應”，即免疫方法檢測時出現Ctn 結果假性降低［8］。因此，對于腫瘤負荷大而血清Ctn 水平很低的患者，應該考慮“鉤狀效應”的發生。此外，血清Ctn 水平升高還可見于慢性腎衰竭、敗血癥、前列腺癌、肺癌、肺或胃腸道神經內分泌腫瘤、高促胃液素血癥、肥大細胞增多癥、自身免疫性甲狀腺疾病、惡性貧血［9-10］等疾病，需結合患者的臨床表現及其他實驗室檢查做好鑒別。

穿刺液降鈣素（fine-needle aspiration calcitonin，FNA-Ctn）檢測有助于診斷MTC。和FNA 細胞學檢查相比，FNA-Ctn 檢查更靈敏，且特異性高［11］。對于FNA 細胞學檢查結果不確定或提示MTC 的患者可以測定FNA-Ctn，并對FNA 樣品進行免疫組織化學染色以檢測標記物的存在［1］。但由于Ctn 檢測方法之間結果的差異，FNA-Ctn 在臨床實踐中尚缺乏固定的、統一的臨界值，另外C 細胞增生也可能導致FNA-Ctn 假陽性［12］。目前FNA-Ctn 洗脫液制備尚沒有統一標準。

1.2 CEA

CEA 是一種黏附糖蛋白，在胎兒發育過程中由神經內分泌組織在胃腸道中表達，而在成人的血液中只發現極少量。甲狀腺C 細胞可分泌CEA，導致CEA 升高， 60%～70%的MTC 可檢到CEA 升高［1，13］。但CEA 并不是MTC 的特異性腫瘤標志物，主要用于MTC 的療效監測［14］。術前血清CEA 水平可提示一些重要信息。研究發現當血清CEA＞30 ng/mL 可能提示中央和側頸部淋巴結轉移，且與低治愈率相關。而CEA＞100 ng/mL 則與對側淋巴結轉移和遠處轉移相關［13］。極少數晚期 MTC患者血清Ctn 和 CEA 水平正常或降低，可能與誤診或MTC 晚期去分化有關［15］，常常提示預后不良。

1.3 ProCtn

ProCtn 是Ctn 的前體，可由甲狀腺C 細胞和MTC 腫瘤細胞產生，生理條件下ProCtn 僅在甲狀腺C 細胞中由Calc-1 基因編碼，并通過內肽酶完全轉化為Ctn，因此沒有ProCtn 釋放到循環中［16］。ProCtn 是種非常穩定的蛋白質，可以作為MTC 的一個替代標志物［17］。研究發現，Ctn 和ProCtn 均是高敏感性和高特異性的MTC 腫瘤標志物。部分病例Ctn 存在假陽性，由于ProCtn 陰性，排除了MTC［18］。Wolinski 等［19］比 較 了MTC 中Ctn、ProCtn 和CEA的診斷價值，發現ProCtn 的敏感性和特異性分別為100.0%和95.8%，診斷效價明顯高于CEA（敏感性57.9%，特異性100.0%）。與Ctn 相比，ProCtn 具有以下優勢：首先，ProCtn 的半衰期較長（20～24 小時），且室溫下穩定；此外，商業化的ProCtn 試劑盒均來自同一家公司，具有高度可比性；ProCtn 不受生理或病理條件以及藥物的影響，同樣不受男女性別影響［17，20］。需要注意的是，在細菌性敗血癥期間，由于內毒素和/或細胞因子刺激，已發現在肝臟、胰腺、腎、肺和白細胞內發生甲狀腺外合成ProCtn［20］。因此ProCtn 作為MTC 腫瘤標志物的前提必須是已排除炎癥影響。無炎癥時，體內ProCtn 幾乎均由甲狀腺C 細胞分泌［21］。

1.4 其他實驗室檢驗

兒茶酚胺及其代謝產物和甲狀旁腺激素的檢測主要可以用于排除遺傳性MTC 患者是否合并嗜鉻細胞瘤和/或甲狀旁腺功能亢進癥。MTC 患者術前評估應該包括血鈣（白蛋白矯正鈣或離子鈣）測定。MTC 常見的激素相關并發癥是促腎上腺皮質激素的分泌，較少見的是胰島素和胰高血糖素的分泌。2%～6%的MTC 患者會因為促腎上腺皮質激素分泌出現庫欣綜合征［22］，因此臨床醫生需要關注MTC引起的庫欣綜合征。

2 解剖影像學檢查

指南推薦：對于發生MTC 的高危人群，超聲是篩查MTC 的首選影像學方法。如有MEN2A 家族史的患者，需要盡早進行甲狀腺及雙側頸部淋巴結的超聲篩查，同時進行血清Ctn 水平的測定。其他人群不推薦常規超聲篩查。不推薦頸部CT、MRI 用于人群MTC 篩查。

2.1 甲狀腺頸部超聲

MTC 的彩色多普勒超聲表現為周邊環繞血流多不連續，內部血管豐富、走行雜亂，多有穿支血流［23-24］。其惡性可能性分級參照分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）分級模式。散發型和遺傳型 MTC 的超聲特征無明顯不同，可單發或多發。對體積較大的MTC 結節（＞1 cm）同時合并血清Ctn、CEA 水平升高，應引起重視［25］。患者有MTC 家族史或MEN2 病史，血清Ctn 水平異常升高，超聲提示甲狀腺結節有高危征象（包括風險級別較高、可疑被膜侵犯、累及氣管、存在淋巴結轉移或遠處臟器轉移等），即使結節徑線＜1 cm，仍建議積極行超聲引導下細針抽吸活檢，同時對穿刺洗脫液進行Ctn 檢測，其診斷敏感性和特異性接近100%［25-26］。此外，超聲是評估頸部轉移性淋巴結的首選影像學方法，敏感性、特異性和準確性分別為約77%、70%和74%［27］。

2.2 頸部CT 平掃

不推薦 CT 用于原發性MTC 的首選診斷檢查，沒有足夠的證據支持 CT 能夠鑒別 MTC 和良性結節及其他類型腫瘤。增強 CT 常用于進展期MTC 胸部和肝臟轉移灶的評估，掃描范圍為胸部和全腹部。

2.3 頸部MRI

不推薦MRI 用于原發 MTC 的首選診斷檢查，沒有足夠的證據支持MRI 能夠鑒別 MTC 和良性結節，除非有證據表明腫瘤局部有周圍組織結構侵犯（如氣管、食管、肌肉、頸動脈、頸靜脈、甲狀軟骨、喉等）。

3 功能影像學檢查

臨床上已有多種放射性顯像劑如葡萄糖代謝顯像、多巴顯像、生長抑素受體顯像、腎上腺素能轉運體顯像、CEA 免疫抗體顯像、膽囊收縮素2 受體顯像和膽堿顯像用于MTC 術后復發和或轉移病灶診斷、預后評估及靶向藥物療效評估，但均不常規推薦用于初始術前診斷。

4 術前病理學檢查

指南推薦：病理檢查方法主要包括手術前或復發性腫瘤/淋巴結超聲引導下細針穿刺（ultrasound guided fine-needle aspiration，US-FNA）、粗針穿刺和分子病理檢查，在MTC 術前評估中發揮重要作用。FNA 細胞學輔助以細胞蠟塊和免疫細胞化學方法、粗針穿刺輔助以免疫組織化學染色，有助于術前明確腫瘤性質，為后續診療提供判定依據。分子檢測結果有助于腫瘤良惡性鑒別、腫瘤復發風險分層，并為MTC 靶向治療提供分子依據。

US-FNA 適用于首診可疑惡性的甲狀腺結節，考慮復發、轉移性MTC 的確診。甲狀腺細針穿刺洗脫液中Ctn 測定有助于輔助明確診斷。建議對FNA 的Bethesda III 級（意義不明確的細胞非典型病變/意義不明確的濾泡性病變）以及Bethesda IV級（濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤）進行分子檢測，如RET、RAS 單一基因突變，或基因表達譜分類檢測［28］。分子檢測結果需病理醫生結合個體的臨床、影像學以及FNA 細胞學結果進行解讀。術前粗針穿刺病理檢查用于細胞學診斷為Bethesda V 類或VI 類、考慮惡性淋巴瘤、轉移性癌或者不能明確分類、需免疫組織化學方法輔助診斷的病變。

細胞免疫化學方法利用細胞涂片或細胞蠟塊進行免疫化學染色，可用于腫瘤組織來源、病變性質的診斷與輔助診斷。MTC 多特異性表達Ctn 和Ctn 基因相關肽，偶有腫瘤僅表達后者；并表達其它神經內分泌標記物（如突觸素、嗜鉻素等），多數病例表達甲狀腺轉錄因子1，但弱于周圍正常甲狀腺濾泡上皮細胞。配對盒子基因8 表達各異；不表達甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，TG），但TG 可陽性表達于腫瘤內甲狀腺濾泡。絕大多數腫瘤表達CEA。CD34 為血管標記，D2-40 為淋巴管標志物，可用于腫瘤脈管浸潤的輔助診斷。磷酸化組蛋白H3 為判定核分裂象的重要標記物，ki67 增殖指數在MTC 分級中十分關鍵［29］。

MTC 屬于惡性程度介于分化型甲狀腺癌與未分化型甲狀腺癌之間的甲狀腺腫瘤，術前診斷應綜合考慮患者實驗室檢查、影像學檢查及病理檢測結果，需要內分泌學、檢驗醫學、超聲醫學、核醫學和病理學等多學科協作，為進一步制定個體化治療方案和全程管理奠定基礎。