《CSCO 甲狀腺髓樣癌診療指南2022》指南解讀：術后隨訪*

張杰，徐書杭，劉超

210028 南京，南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院/江蘇省中西醫結合醫院 內分泌科

甲狀腺髓樣癌（medallary thyroid carcinoma，MTC）屬于甲狀腺惡性腫瘤之一，占甲狀腺癌的2%。在過去幾十年里，相關研究發現MTC 的發病率上升50%［1］。近年來，針對MTC 的診療指南相繼制定，美國甲狀腺協會2007 年推出了首部MTC 指南［2］，并在2015 年進行了更新［3］。2012 年歐洲甲狀腺協會發表的《轉移性甲狀腺髓樣癌》中側重于遠處轉移的MTC 患者，并提供了治療標準和方式［4］。在我國，MTC 的診療標準并未統一，目前還沒有覆蓋中國人群的相關資料，大都按照國外的指南進行操作，缺乏符合我國國情的MTC 指南［5］。隨著研究證據的積累，2022 年中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）甲狀腺癌專家委員推出了《CSCO 甲狀腺髓樣癌診療指南2020》（以下稱為“指南”）［6］，是我國第一版專注于MTC 診斷和治療的多學科指南。在指南中，針對MTC 術后療效評價和隨訪的管理都進行合理的推薦。本文將結合文獻對此部分內容進行解讀。

1 MTC 初次手術療效及復發風險評估

指南建議，通過TNM 分期和術后反應評估體系來共同評估MTC 術后的療效和復發風險。TNM 分期系統是腫瘤術后最為常規的評價系統。2017 年美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）發表了第八版TNM 癌癥分期系統（TNM-8），修訂后的分期系統有了顯著的變化，主要為年齡界限、T 分類和分期分組的變化［7］。韓國學者回顧性分析了 1995 年至 2015 年間在韓國一家三級醫院接受治療的 182 名 MTC 患者，并開展生存分析，結果發現，盡管對 TNM-7 進行了修改，但修訂后的 TNM-8 對 MTC 患者的預測性能并未改變［8］。國內學者利用SEER 數據庫的數據，并通過國內多中心數據進行驗證，重新定義了轉移淋巴結的數量：N’0 類別（0 個轉移淋巴結），N’1 類別（1～9 個轉移淋巴結），N’2 類別（≥10 個轉移淋巴結） ，評估了現行TNM 分期系統和改良TNM 分期系統的區分準確性［9］。結果表明，改良TNM 比現行TNM 能夠更有效地判別MTC 患者的預后，這說明根據轉移性淋巴結的數量而非位置來修改現行的AJCC 分期系統是可行且適當的。這些發現可能會在下一版 AJCC分期系統中采用，并用于指導臨床實踐。

一些研究表明，TNM 系統在分化型甲狀腺癌的復發風險方面沒有提供足夠的風險分層［10］。AJCC建議使用額外的“關鍵預后因素”來補充TNM 分期系統。一些結合生化和影像學構建的動態復發風險分層系統（dynamic risk stratification，DRS）已被廣泛用于分化型甲狀腺癌術后隨訪和管理中。但目前MTC 的DRS 沒有得到公認和廣泛推廣。2013 年Tuttle 等［11］所提出的MTC 術后反應評估體系區別于其他風險評估體系，該評估體系根據對治療的反應和生物學行為進行動態分層，將MTC 初次術后患者分為反應良好、生化反應不全、結構反應不全、不確定反應4 類。Lindsey 等［12］認為，與傳統的TNM相比，DRS 的生存率存在顯著差異，而根據總方差貢獻比例，DRS 比TNM 分期能更好地預測無疾病狀態患者（分別為49.1%和28.7%）。這表明，動態風險分層系統使用對治療變量的反應來隨時間調整風險估計，比 MTC 甲狀腺癌的靜態初始解剖分期提供更有用的臨床預后信息。

2 降鈣素（calcitonin，Ctn）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）及其倍增時間在預后和隨訪中的價值

除TNM 分期外，術后Ctn、CEA 和其倍增時間，以及患者年齡和基因突變位點等對指導判斷MTC患者的預后有著重要作用。

Ctn 是由甲狀腺C 細胞分泌的一種多肽類激素，是監測 MTC 最敏感的指標，持續的高Ctn 水平可能表明疾病復發或殘留，因此術后監測Ctn 十分重要［13］。一項系統回顧發現，Ctn 綜合敏感性為96%（95% CI: 92%～99%），合并特異性為96%（95% CI:87%～100%）［14］。因此，術后Ctn 水平是識別復發高風險患者的關鍵預后因素。此外有研究建議用術后與術前Ctn 比值（calcitonin ratio，CR）作為MTC術后客觀動態監測指標，其靈敏度和特異度分別為72.4%與80.2%；通過多因素Cox 回歸顯示，CR 是影響作用最大的獨立危險因素［HR（95% CI）：5.09（2.34～11.06），P ＜ 0.001］［15］。因此CR 可為MTC術后患者提供更個性化的指導意見，但未來需要更多研究來驗證其臨床實用性。

由于Ctn 的高成本及假陽性等因素，CEA 被提出作為MTC 腫瘤標志物之一。Turkdogan 團隊［16］發現，術前CEA 升高與腫瘤大小、分期、遠處轉移、生化治愈率降低和死亡率顯著相關，但是術后的CEA 變化趨勢與Ctn 的相關性研究較少。根據臨床報道，一些MTC 患者在甲狀腺全切和中央淋巴結清掃后 CEA 水平持續升高，但Ctn 值反而正常［17］。因此，指南同時推薦Ctn 與CEA 作為預后和隨訪的指標。

此外，由于 Ctn 半衰期長，術后過早檢測影響評估準確性，尤其是存在肝腎基礎疾病或術前Ctn 較高的情況下［18］。因此Miyauchi 等［19］首次提出Ctn倍增時間（Ctn doubling time，Ctn-DT）作為MTC 重要預后因素。相關研究發現，Ctn-DT 是一個獨立的生存預測因子，具有很高的預測價值，當Ctn-DT ＜ 6個月時，5 年和10 年的生存率分別為25%和8%；在6 個月至2 年期間，5 年和10 年的存活率92%和37%，而＞ 2 年的患者在研究結束時均存活［20］。因此指南推薦Ctn-DT 作為監測指標，并至少連續監測4 次，每次間隔6 個月。

3 降鈣素原在隨訪中的價值

近年來，ProCtn 在MTC 診斷和隨訪方面的研究越來越受到重視。根據現有數據，ProCt 還不能取代Ct 作為MTC 診斷的標準標志物，但在結節性甲狀腺疾病病理存在的情況下，它可以作為Ctn 的補充標志物，但需要更多的研究來明確其特異性和敏感性［21］。分析ProCtn 在MTC 隨訪中的表現，數據顯示Ctn 與ProCtn 總體上一致。因此，指南推薦，ProCtn作為生化治愈及生化異?；颊咝g后監測指標。一項針對ProCtn 的回顧性研究發現，其在檢測復發方面的綜合敏感性為96%（95% CI: 92%～99%），合并特異性為96%（95% CI: 87%～100%）［14］。在沒有疾病結構證據的患者中，ProCtn 比Ctn 更容易被檢測到。最近有證據表明，ProCtn 反映了多激酶抑制劑治療期間Ct 的變化，表明在驗證治療反應方面與Ctn 一樣有用［22］。這些初步研究結果表明，ProCtn 在沒有放射學證據的Ctn 水平輕微升高的情況下可能會有所幫助。如果這一數據被進一步的前瞻性研究所證實，ProCtn 可以幫助選擇那些需要通過影像學檢查進行更嚴格隨訪的患者。此外，ProCtn 具有更穩定，更易于保存的特點，因此具有取代Ctn 作為MTC治療新標準的潛力。

4 影像學檢查的價值

MTC 單純通過影像學評估較為困難，通常會使用不同影像學檢查的組合來尋找最佳的評估。對于術后仍可檢測出Ctn 的患者，超聲是MTC 術后尋找持續或復發病灶的首選方法。而如果發現可疑的復發病灶或淋巴結轉移，應進行細針穿刺活檢以明確。但是我國一項研究表明，單獨使用超聲對于預測MTC淋巴轉移的敏感性和特異性較低，分別為89.36%和70.69%，該研究推薦結合超聲和術后Ctn、CEA，其特異性可高達91.38%和87.93%，敏感性為95.45%［23］，因此對于淋巴結轉移推薦超聲及血清學聯合使用。

此外，對于存在遠處轉移風險的患者，指南推薦應行頸胸部CT、肝臟增強CT 或核醫學檢查等予以排除。目前利用不同放射性示蹤劑作為顯像劑的PET/CT 已成為臨床中最有效的一種成像方法。相關研究發現，18F-FDG PET 可能對Ctn-DT 較短的患者更敏感［24］。Verbeek 等［25］總結18F-FDG PET 和18F-DOPA PET 用于MTC 診治的進展后發現，18F-FDG PET 在發現生化進展性疾病患者和鑒別生存不良患者方面具有優勢，而18F-DOPA PET 的預后價值雖然較低，但可以更準確地評估殘留MTC 患者的疾病程度。因此，常規影像學檢查仍未發現病灶者，可進一步行PET/CT 掃描。

5 MTC 術后隨訪時間

盡管Ctn 測定是MTC 最特異性的腫瘤標志物，但其測量結果受到術后評估時間的影響［26］。一項回顧性研究發現，術后生化治愈患者3 年和5 年的生存率分別為94%和90%，而術后生化異常患者，3年和5年生存率下降至78%和61%（P = 0.0009）［27］。此外，Andrade 等［28］發現在術后1 年生化治愈的患者，97%的Ctn 水平會在術后1 個月達到最低點。因此指南根據患者術后生化與結構進行分層推薦，分為生化治愈、生化異常穩定、生化異常持續升高以及結構異常4 種，以確定最佳的預測效果。

6 總 結

CSCO 發布的《CSCO 甲狀腺髓樣癌診治指南2022》是我國首次針對MTC 的相關指南，為MTC 的診斷治療及術后隨訪和評估提供明確的建議。在MTC 術后隨訪中，指南推薦傳統的TNM 分期結合動態復發風險分層進行評估，但仍缺少足夠的臨床證據，需要更大樣本量的隊列研究進行探討。在術后甲狀腺功能監測及管理中，缺少規范化的控制標準及目標范圍。指南推薦Ctn、CEA 及其倍增時間作為風險評估的隨訪指標，對于預測MTC 術后復發及轉移具有積極的意義。MTC 作為甲狀腺惡性腫瘤之一，術后復發風險較高，未來應進一步加強對MTC 術后隨訪的研究，有助于解決上述問題，推動術后隨訪與監測的規范化及標準化。