免疫檢查點抑制劑所致胃腸道免疫相關(guān)不良反應(yīng)的中醫(yī)病因病機及治法探討

王娜娜,李曉龍

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué),甘肅 蘭州 730000;2.寧夏中醫(yī)醫(yī)院暨中醫(yī)研究院,寧夏 銀川 750000)

免疫檢查點抑制劑(ICIs)是針對機體免疫檢查點研發(fā)的單抗類藥物,其機制主要是通過阻斷抑制性檢查點與相關(guān)配體間的相互作用,重新調(diào)動機體的免疫系統(tǒng),達到抗腫瘤目的[1]。ICIs的應(yīng)用雖然延長了腫瘤患者的生存周期,但產(chǎn)生的胃腸道免疫相關(guān)不良反應(yīng)(ir AEs)也在逐步增多,逐漸受到人們的關(guān)注。免疫系統(tǒng)被激活后,不僅攻擊癌細胞,同時還有可能作用于機體的其他正常組織,常見的包括結(jié)腸、肺、皮膚、內(nèi)分泌系統(tǒng)等器官的損害。目前胃腸道ir AEs缺乏特異性的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)、實驗室檢查指標,主要依據(jù)腹瀉及結(jié)腸炎的嚴重程度進行分級,其發(fā)病率雖然僅有9.47%,但常是導(dǎo)致ICIs中斷的原因[2]。嚴重者予以糖皮質(zhì)激素抗炎,并暫停免疫療法,但仍有少數(shù)患者死亡[3]。目前諸多研究證明中醫(yī)藥可調(diào)節(jié)免疫,促進CD+4、CD+8細胞水平升高,中醫(yī)與免疫治療藥物聯(lián)合使用,可發(fā)揮減毒增效的作用,延緩疾病進展[4]。胃腸道ir AEs會影響免疫治療,降低腫瘤患者的生活質(zhì)量,甚至縮短生存周期。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于該病的治療手段有限,中醫(yī)可從整體出發(fā)辨證論治,實現(xiàn)個體化治療,在胃腸道ir AEs治療中存在優(yōu)勢。本文在中醫(yī)理論指導(dǎo)下探討胃腸道ir AEs的病因病機及治則。

1 ICIs的中醫(yī)屬性

臨床功效反推法是以中醫(yī)理論為基礎(chǔ),依據(jù)藥性-病證-治法間的內(nèi)在聯(lián)系實現(xiàn)藥性反推的一種方法[5]。ICIs所致的不良反應(yīng)包括結(jié)腸炎、心臟毒性、肝毒性、肺炎、甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進、皮膚毒性等,主要體現(xiàn)在機體的多器官損害,涉及部位主要有皮膚、肺、胃、肝。ICIs治療后臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、便血、心動過速、皮膚瘙癢、汗出等陰虛內(nèi)熱之象,類似于過服溫?zé)嶂匪碌呐R床表現(xiàn)[6]。研究表明,辛味藥通過升、散、通、行等特性在腫瘤防治中發(fā)揮著重要作用,而程序性細胞死亡蛋白(PD)-1/PD-L1抑制劑抗腫瘤機制與中藥散結(jié)消腫、化瘀通絡(luò)之效相似,故推斷ICIs性味屬辛[7]?！侗静輦湟诽峒啊靶粮拾l(fā)散為陽……輕清升浮為陽”,說明辛味藥有升、浮的特點,這與ICIs所致皮膚ir AEs相佐證。故可推測ICIs的中醫(yī)屬性可能為性溫?zé)?、升?味辛,有小毒,易傷陰而生內(nèi)熱,與陳泓志等[8]推測的PD-1及其配體抑制劑免疫相關(guān)不良反應(yīng)屬性相符。

2 中醫(yī)對腫瘤免疫的認識

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所謂的“免疫”是指機體免疫系統(tǒng)識別“己”與“非己”的成分,并排除異常細胞變種,即“異己”的生理功能,而腫瘤免疫治療是阻止腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸?！端貑枴ぴu熱病論》曰:“邪之所湊,其氣必虛?！爆F(xiàn)代諸多醫(yī)家如周仲瑛、郁仁存等均認為正氣虧虛貫穿腫瘤發(fā)生的始終,以臟腑虛損為內(nèi)因,又受飲食不節(jié)、情志失調(diào)及邪毒侵襲等影響,致機體氣血陰陽失調(diào),氣滯、痰濕、血瘀、癌毒膠著,日久阻塞經(jīng)絡(luò)、阻滯氣機,發(fā)為本病。田建輝等[9]提出并驗證了“正虛伏毒”是癌癥轉(zhuǎn)移的核心病機,正虛不能遏制伏毒,當機體正氣不足時,免疫監(jiān)視、免疫清除效率下降,腫瘤細胞失去制約,進入增殖期而發(fā)生轉(zhuǎn)移。腎為先天之本,脾為后天之本,故脾腎功能的強弱與機體正氣密切相關(guān)。研究表明,腎主骨、生髓功能與免疫細胞發(fā)育密切相關(guān),脾主生血、統(tǒng)血,是發(fā)生免疫應(yīng)答的主要場所[10]。另有研究表明,單味中藥、中藥單體、中藥復(fù)方均可通過干預(yù)PD-1/PD-L1 信號通路起到免疫治療的作用[11]?？梢?中醫(yī)藥在免疫治療過程中能發(fā)揮重要作用。

3 胃腸道ir AEs的易感人群特征

胃腸道ir AEs發(fā)病的危險因素包括腸道疾病如腹瀉、潰瘍性及炎性結(jié)腸炎、腸易激綜合征等,以及高齡、放化療史等,具有上述危險因素者可認為是胃腸道ir AEs的易感人群[12]。腸道疾病的病機關(guān)鍵多為脾虛濕盛。如腹瀉急性期以濕盛為主,慢性期以脾虛為主,病程日久及腎,出現(xiàn)脾腎兩虛證。腸易激綜合征的重要病機同樣包括脾腎兩虛[13]。潰瘍性、炎性結(jié)腸炎以脾腎兩虛為本,氣虛、濕熱、血瘀等病理因素為標,累及腸、脾、腎[14]。中醫(yī)認為,放療為火毒之邪,具有持續(xù)性、頑固性的特點,高齡患者臟腑陰陽氣血本已不足,聯(lián)合辛熱的化療藥物或放療更易傷陰生熱。綜上所述,脾腎兩虛、腸絡(luò)受損、腸內(nèi)濕熱瘀內(nèi)停者,接受ICIs治療后可能更易產(chǎn)生胃腸道ir AEs。

4 胃腸道ir AEs的病因病機

胃腸道ir AEs是一種特殊免疫介導(dǎo)的結(jié)腸炎,其主要臨床癥狀為腹瀉,以大便稀薄、狀如水樣為主要特征,伴有腹痛、發(fā)熱、里急后重、血便等表現(xiàn)[15]。日本1項回顧性研究表明,ICIs所致結(jié)腸炎內(nèi)鏡下表現(xiàn)與潰瘍性結(jié)腸炎類似,均可見潰瘍、紅斑、糜爛等[16]。夏小玉[17]通過統(tǒng)計分析納武利尤單抗相關(guān)結(jié)腸炎的文獻,發(fā)現(xiàn)其癥狀、內(nèi)鏡表現(xiàn)均與潰瘍性結(jié)腸炎類似,潰瘍性結(jié)腸炎的相關(guān)治療方案可用于胃腸道ir AEs的輕癥及維持治療?；诖?胃腸道ir AEs的中醫(yī)病因病機可參考潰瘍性結(jié)腸炎。

潰瘍性結(jié)腸炎歸屬中醫(yī)“泄瀉”“腸風(fēng)”等病證范疇。由于先天稟賦不足、飲食不節(jié)、憂思郁怒、勞倦內(nèi)傷等耗損脾胃,致濕濁內(nèi)生,釀生濕熱,濕熱下注腸道而發(fā)本病,病程日久累及腎臟,蒸騰氣化不能,則大腸津液輸布障礙,傳導(dǎo)失司。本病病位在腸,與脾、腎密切相關(guān)。腫瘤患者多病程日久,往往脾胃虛弱。ICIs味辛,辛能散能行,雖能消散聚集于體內(nèi)的痰、瘀、毒等病理產(chǎn)物,但其藥性易耗氣傷陰,長期使用會損耗脾胃之氣,故脾胃虛弱貫穿胃腸道ir AEs始終,為本病的根本病機。隨著治療的持續(xù),邪氣稽留,易生熱毒,侵襲中焦,脾胃升降失職、運化失常而生濕濁,下注腸道,腸道傳導(dǎo)失司,發(fā)為泄瀉,可見腹瀉、大便稀薄等癥。濕邪郁而化熱,與ICIs所致之熱毒搏結(jié)于腸道,氣機不暢,灼傷腸絡(luò),則有腹痛、里急后重、便血等癥,熱毒亢盛時還可表現(xiàn)為發(fā)熱等癥狀。綜上所述,胃腸道ir AEs為虛實夾雜之證,濕熱濁毒損傷腸腑為發(fā)病的關(guān)鍵病機,先后天之本受損為發(fā)病基礎(chǔ)。

5 扶正與祛邪法治療胃腸道ir AEs

5.1 扶正法

(1)健脾益氣 健脾益氣法的要點在于補中益氣、培補中焦、補中寓行,不可用大補之品以免滋膩礙胃,而應(yīng)使用甘緩之品?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩?“五味入胃,各歸所喜……甘先入脾。”一是甘味藥易入脾、胃經(jīng)而補益中焦,二是ICIs的辛燥之性易致臟腑氣機呈現(xiàn)出緊迫之勢,用甘緩之品可緩其峻烈之性,恢復(fù)臟腑功能。健脾益氣用方可選擇四君子湯或參苓白術(shù)散加減。四君子湯以人參為君藥,味甘,性溫,補脾益氣;白術(shù)為臣藥,味甘,可助君藥補益脾胃;茯苓為佐藥,味甘,性平,具有健脾滲濕、寧心安神之功;甘草為使藥,味甘,性平,有益氣和中之效。上述四藥相輔相成,以甘緩之品顯益氣健脾和胃之能。吳中平等[18]研究發(fā)現(xiàn)四君子湯能提高腫瘤患者機體的免疫功能,降低促炎因子水平。有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與脾虛證關(guān)系密切,而四君子湯可以調(diào)節(jié)腸道菌群,并對腸道黏膜修復(fù)有一定的促進作用[19]。參苓白術(shù)散可通過降低潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的炎癥因子水平而減輕結(jié)腸黏膜充血、水腫及潰瘍癥狀[20]。脾胃虛弱,脾運行津液的功能受損,加之ICIs味辛,易傷陰而生內(nèi)熱,故在補益脾胃的同時需加入玄參、生地黃、麥冬等滋陰潤燥之品。

(2)補脾益腎 對于胃腸道ir AEs患者,在病情發(fā)展過程中,脾虛及腎而見脾腎兩虛之證。脾為后天之本,運化水谷精微,使氣血生化有源,滋養(yǎng)腎中精氣;腎為先天之本,脾胃運化有賴于腎陽溫煦。脾胃虛弱,腎中元陽失于充養(yǎng),致命門火衰;腎陽衰微,火不暖土,致脾胃虛寒。補脾益腎用方可選四君子湯合四神丸加減。研究顯示,四神丸具有止瀉、保護腸黏膜及抗炎等作用[21]。腰背發(fā)涼、形寒肢冷、小便清長者,予肉桂、干姜引火歸原,桂枝、當歸溫經(jīng)通脈;腰膝酸軟、足跟、關(guān)節(jié)痛者,予杜仲、桑寄生補肝腎、強筋骨。

5.2 祛邪法

(1)清熱燥濕 ICIs性溫?zé)?味辛,易侵襲腸腑,使腸道功能受損。大腸為中空之臟,以通為順,一旦功能受損,濕濁內(nèi)生,熱毒與濕邪在腸道混雜,使腸道氣血瘀阻、傳導(dǎo)失司,則會出現(xiàn)腹瀉、腹痛、瀉下急迫、肛門灼熱,甚則便血等癥。李中梓《醫(yī)宗必讀·泄瀉》載:“熱淫所至,暴注下迫,苦寒諸劑……所謂熱者清之是也?！敝委熒蠎?yīng)以清熱燥濕為主,用藥多選用黃芩、黃連之類,可清腸胃之熱、燥腸胃之濕,使腸中熱清濕除,止利堅陰。方宜選用葛根芩連湯、黃芩湯、白頭翁湯等加減,但在藥物的使用上,須慎之又慎?！夺t(yī)經(jīng)原旨》曰:“故治虛之要……尤忌苦寒,恐伐生陽也。”《素問·生氣通天論》云:“味過于苦,脾氣不濡,胃氣乃厚。”過用苦寒可直折中陽,化燥傷陰,故用寒涼藥時可稍反佐溫藥,防止敗胃傷脾。

(2)淡滲利濕 濕盛是發(fā)生胃腸道ir AEs的主要病機之一。濕邪的來源主要有二,一是脾虛化濕,腫瘤患者素體虛弱,脾胃之氣不足,又接受ICIs治療,致脾胃更虛,水谷不歸正化而化濕飲,流于胃腸,泌別清濁失司。另外,脾虛則氣血生化不足,胃腸失養(yǎng)而固攝功能減退,故發(fā)生泄瀉。二是外濕致泄,指外來的濕濁之氣經(jīng)皮毛而入,內(nèi)客于脾,或飲食生冷之品,致濕濁留滯,困阻脾胃,脾失健運,致水濕停聚,而發(fā)泄瀉。淡滲利濕即用甘淡之品使水濕從小便排出的治法?！毒霸廊珪ば篂a》云:“治泄不利小便非其治也。”說明治療泄瀉的關(guān)鍵在于利濕,常選用茯苓、豬苓、澤瀉等藥物,其代表方為五苓散。曾琴等[22]論述了淡滲利濕法治療泄瀉的機制,指出以五苓散為主方治療泄瀉療效顯著。張彬彬[23]研究加味五苓散治療脾虛濕盛型功能性腹瀉的療效,結(jié)果顯示加味五苓散在改善患者糞質(zhì)、減少排便次數(shù)方面效果顯著,具有一定的安全性。

在臨床中,胃腸道ir AEs的病機往往復(fù)雜多變,正虛與邪毒并存。治療上應(yīng)扶正與祛邪并用,根據(jù)其正邪的偏盛,或以扶正為主、祛邪次之,或以祛邪為主、扶正次之,做到扶正而不閉門留寇,祛邪而不傷正。

6 總結(jié)與展望

近年來,雖然學(xué)者們對胃腸道ir AEs的研究不斷深入,但西醫(yī)治療手段有限,缺乏特異性治療方法,該病發(fā)病機制仍不明確。中醫(yī)藥對ICIs所致的不良反應(yīng)也處于探索階段,尚無對胃腸道ir AEs的具體論述,如何發(fā)揮中西醫(yī)治療的協(xié)同作用,探明其具體的發(fā)病機制,還需大量的臨床研究進一步探索。中醫(yī)的優(yōu)勢為在中醫(yī)理論指導(dǎo)下,通過臨床功效反推法推測出藥物的致病特點及作用趨向,從多個方面認識疾病的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸,以期為后期治療疾病提供參考。