彌漫性大B細胞淋巴瘤繼發中樞神經系統侵犯的診療進展

孫大偉 于文征 初文慧

濱州醫學院附屬醫院血液內科，山東濱州 256600

彌漫性大B 細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是最常見的侵襲性淋巴瘤，在中國占成人非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkins lymphoma，NHL）的35% ～50%，繼發中樞神經系統淋巴瘤（secondary central nervous system lymphoma，SCNSL）是指系統性淋巴瘤累及中樞神經系統（central nervous system，CNS），區別于原發中樞神經系統淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）僅存在CNS。SCNSL 是指在有系統性淋巴瘤的基礎上存在中樞累及，一般中位總生存期（median survival time，MST）＜6 個月[1-2]。隨著利妥昔單抗（rituximab，R）及酪氨酸激酶（bruton tyrosine kinase，BTK）抑制劑等新藥的使用，改善了DLBCL 患者的療效，但仍有約5%[3-4]的DLBCL 患者會在初治期間或完成后不久發生CNS 復發，預后極差。所以，SCNSL 的治療及管理仍具有挑戰性，本文就DLBCL 繼發CNS 侵犯的治療及識別高危患者的分子生物學相關進展做一綜述。

1 DLBCL繼發CNS侵犯高危因素

1.1 臨床指標危險因素

2016 年德國一研究組首次開發了預后模型CNS-IPI[5]，共2164 例患者，最終納入6 個指標（年齡＞60 歲、乳酸脫氫酶升高、體能狀態≥2、結外部位＞1、Ⅲ～Ⅳ期疾病、腎臟或腎上腺受累），分為三個風險組，低風險組（占所有患者的46%）、中風險組（占41%）和高風險組（占12%），2 年CNS 發病率分別為0.6%、3.4%和10.2%，值得注意的是，有5 或6 個危險因素的患者CNS 復發的風險更高，分別為15.0%和32.5%。且特殊結外部位受累也與CNS 復發有關，如CNS-IPI 提到的腎及腎上腺累及，在局限期和晚期患者中，睪丸受累也是風險因素，十年CNS 復發風險為10%～25%[6]。在既往研究中[7-11]，乳房受累與CNS 復發較高相關（5%～19%），而其他結外部位（如子宮、骨髓等區域）的結果并不一致，可能無法獨立預測CNS 復發[12]，雖然CNS-IPI 是一個可靠的模型，在后續研究中也得到了驗證，但缺乏敏感性及特異性，仍有半數CNS 復發發生在低至中度評分的患者中。

1.2 分子生物學危險因素

最初病理學上根據腫瘤細胞所對應的正常B 細胞的分化階段來劃分，采用基因表達譜（gene expression profile，GEP）將其分為三大類，其中80% ～85% 都可以歸類為生發中心（germinal center B-cell-like-lymphoma，GCB）亞型或活化B 細胞（activated B-cell-like-lymphoma，ABC）亞型，剩下的被稱為無法分型的，后根據免疫組化中CD10、Bcl-6 和Mum-1 三個抗原的表達情況將DLBCL 分成GCB 和非生發中心（Non-GCB）兩大類。隨著研究進展，WRIGHT 等[13]提出了新的分子生物學分型，現共有七個亞型。如MCD 亞型[14]有以下幾個特點：①結外淋巴瘤經常獲得MYD88 L265P 突變，而且經常與CD79B 突變相伴；②原發結內的MCD 大約有30%會轉移到結外器官，而其中約一半是“免疫豁免”的器官，包括中樞神經系統、睪丸等。即出現中樞神經系統侵犯的風險相對較高，預后較差。還有TP53 失活的非整倍體即A53[13]，TP53 失活即基因缺失/突變，非整倍體就是丟失或者額外增加了一條或幾條染色體，一般TP53 突變的DLBCL 的預后非常差，然而，在這個新的分類系統下，A53 預后并不算差，雖然還需要進一步驗證，且隨著疾病進展，某一亞型的DLBCL逐漸獲得了其他亞型所特有的一些遺傳學改變，各亞型間的界限可能會變得更加模糊，但隨著二代測序（next-generation sequencing，NGS）發展，對揭示DLBCL 形成和發展的遺傳學背景，做出精確的預后判斷，更有可能幫助識別CNS 復發風險的患者。

2 DLBCL繼發性CNS侵犯的臨床特點及診斷

多項研究[2-3，15]發現DLBCL 出現CNS 侵犯多發生在一線治療結束后或首次復發時，且侵犯部位多以腦實質為主，中位時間約9 個月。EL-GALALY 等[2]研究共納入291 例SCNSL 患者。254 例（87%）首次復發時發生SCNSL，113 例（39%）并發全身復發。SCNSL 后的中位隨訪時間為48 個月，中位OS為3.9 個月，2 年總生存期（overall survival，OS）率為20%，當出現典型的CNS 受累相關癥狀（頭暈、頭痛、嘔吐等）并結合影像學和/或病理學，即可診斷為SCNSL。

3 DLBCL繼發性 CNS侵犯的治療和預后

既往研究表明SCNSL 通常預后不良，生存期中位數約為6 個月[1-2]，確定有效的治療方法仍然困難，大多數患者在治療后不久仍會進展或復發。

3.1 鞘內注射（intrathecal injection，IT）治療

IT 一直被用作DLBCL 的CNS 預防治療，最近一項對獨立IT 治療的系統回顧分析了7357 例接受抗cd20 單克隆抗體為基礎的免疫化療的患者，包括3 項事后試驗、1 個前瞻性數據庫和10 項回顧性研究[16]，未發現IT 預防與降低CNS 復發率相關。且有證據表明，在老年患者使用IT 預防治療后增加感染相關住院風險[17]，DLBCL 患者的CNS 侵犯部位以腦實質為主，IT 無法達到有效濃度，故更推薦采用大劑量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HDMTX）預防。

3.2 HD-MTX

HD-MTX 越來越多地用于DLBCL 的CNS 治療，一項回顧性研究比較了CNS 治療的三種不同方案：IT-MTX 與R-CHOP 為組1；R-CHOP 與ITMTX 和兩個周期HD-MTX 為組2；劑量密集型全身抗代謝藥物化療（Hyper-CVAD 或CODOXM/IVAC）與IT/IV MTX 為組3。得出結論即對217例被確診的患者（1 ～3 組分別為49 例、125 例和43 例），中位隨訪時間為3.4 年，發生23 例CNS 復發（1 ～3 組分別為12、10 和1 例）。1 ～3 組CNS的3 年復發率分別為18.4%、6.9%和2.3%[18]。提示HD-MTX 有效降低了CNS 復發風險，是可選的CNS 預防手段。同時近期多項研究并不支持HD-MTX 的作用，值得注意的是有研究對2300 例SCNSL 高危患者進行多中心回顧性的研究[19]，基于CNS-IPI（4 ～6 分）、雙打擊FISH 異常或涉及高危部位（乳房或睪丸）。410 例患者（17.8%）接受HD-MTX 治療（265 例患者單獨接受HD-MTX治療；145 例患者聯合鞘內甲氨蝶呤（IT-MTX）治療；435 例患者單獨接受IT-MTX 治療；1455 例患者兩者均未接受。HD-MTX 組和no-HD-MTX 組的5 年累計CNS 復發率差異無統計學意義（分別為9.1%vs.8.4%），同時對系統治療結束時實現完全緩解（complete response，CR）的患者（5 年累計CNS復發率5.0%vs.6.0%）及高危特征患者差異均無統計學意義。另PUCKRIN 等[20]的一項回顧性分析顯示，中位隨訪35.3 個月（0.29 ～105.7 個月），其中CNS-IPI（0 ～1 分）組的復發率為1.9%；CNS-IPI（2 ～3 分）為4.9%；CNS-IPI（4 ～6分）組為12.2%（P＜ 0.001）。326 例高危患者中有115 例（35.3%）接受HD-MTX 治療，其中CNSIPI 評分4 ～6 分者96 例（83.5%），雙打擊淋巴瘤45 例（39.1%），睪丸淋巴瘤4 例（3.5%）。HD-MTX劑量的中位數為2 次。使HD-MTX 與不使用HDMTX 的中樞神經系統復發風險相似（11.2%vs.12.2%，P=0.82），這項研究并沒有證明預防性應用HD-MTX 在這一高危患者群體中的益處。這兩項都是回顧性研究，存在一定缺陷，LEWIS 等[19]的研究中HD-MTX 組的患者相對較少，可能導致高危患者獲益遺漏，而PUCKRIN 等[20]的研究結果可能由于在應用HD-MTX 治療CNS 復發組中應用治療方案更強，導致全身系統疾病控制更好有關，證明HD-MTX 可能不能顯著降低大多數按傳統標準被認為是“高風險”患者的CNS 復發率，HD-MTX可能有助于防止初始治療時DLBCL 擴散至CNS，但不能阻擋DLBCL 的復發或進展，且考慮到HDMTX 的毒性如急性腎損傷、黏膜炎等，對絕大多數患者現更傾向于治療結束后給藥或者優先考慮全身治療和完全放棄HD-MTX。

3.3 自體造血干細胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）及嵌合抗原受體T細胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）治療

近年來，包括HD-MTX 在內的強化化療加ASCT的組合已被采用，2 年生存率為25%～68%[21-22]。而PUCKRIN 等[20]的回顧分析，高危組患者68例（20.9%）接受ASCT 鞏固治療CNS 復發風險6.0%，3 年無進展生存期（progression-free-survival，PFS）為69.8%，3 年總生存期（overall survival，OS）為73.7%，對比不接受ASCT 患者，CNS 復發風險13.7%，提示ASCT 減低CNS 復發風險。 同時CAR-T 治療DLBCL 也有廣泛前景，可由于CAR-T 治療的神經毒性，尤其是細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）及免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（immune effector cellassociated neurotoxicity syndrome，ICANS），導致關于SCNSL 患者研究中樣本量較少，一項研究顯示6例SCNSL 患者中3 例達到CR 率為60%，2 例發生3 級神經系統事件[23]，同時GHAFOURI 等[24]的一項回顧分析，對5 例均有CNS 受累（2 例腦實質，3 例腦實質和小腦膜）的患者行CAT-T 治療，結果顯示：中位PFS 和OS 分別為134.2 d 和155.0 d，提示在這個小樣本的回顧性研究中，在對ICANS 及CRS 良好的管理下，CAR-T 對治療SCNSL 患者可獲得較好的緩解率和良好的安全性。

3.4 BTK抑制劑

HD-MTX 因為其毒性較大而在老年患者治療中受限，而IT 無法達到穩定的血藥濃度且容易增加感染相關住院風險。所以BTK 抑制劑在SCNSL 治療中值得注意。在GROMMES 等[25]在一項Ⅱ期研究中，對44 例淋巴瘤（其中PCNSL 29 例，SCNSL 15 例）進行伊布替尼單藥治療，3 例接受伊布替尼560 mg，41 例接受840 mg。中位隨訪22 個月，結果顯示，總有效率為78%（31/40)；PCNSL 占81%（22/27）；SCNSL（9/13），SCNSL 患者客觀緩解率（objective response rate，ORR）可達69%，同時LEWIS 等[26]在一項研究中，對33 例接受伊布替尼單藥或聯合其他治療的PCNSL（n=9）或SCNSL（n=24）患者。ORR為58%（CR 率為55%）。PCNSL 患者的中位PFS 和OS 均為3.1 個月，對于SCNSL，分別是10.2 和11.5個月。提示伊布替尼單藥或聯合化療CR 率較高。

4 結語與展望

CNS 受累是一種不常見且通常預后極差的事件，目前DLBCL 治療領域取得了一些進展，但如何準確預測CNS 累及并制訂個體化治療仍面臨挑戰，需要開發更具體的方法來識別CNS 復發高風險患者，并對這些患者進行更有效的預防干預，未來的發展應側重于整合分子學（即ABC、DLBCL 遺傳學亞型）和臨床風險因素（即CNS-IPI、結外病灶數量和高危部位），以識別極高危患者，ASCT 及CAR-T 對疾病有一定緩解率，需要進一步大樣本實驗研究。