豬器官即將拯救人類？

湯波

近日，人豬異種器官移植入選中國《科技日報》2022年國際十大科技新聞、英國《自然》雜志十大科技新聞以及美國《麻省理工科技評論》2023年十大突破性技術(shù)等重磅科技榜單。

異種器官移植最大的突破來源于2022年年初的活體臨床試驗。2022年1月10日，美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院宣布，首次成功將經(jīng)過基因改造的豬心臟移植到一個嚴重心臟病患者體內(nèi)，這名患者是57歲的大衛(wèi)·貝內(nèi)特，除了嚴重的心臟病，他還有慢性輕度血小板減少癥、高血壓等疾病，無法滿足人體器官的移植標準，因此在本人和家屬知情同意情況下接受了實驗性的豬心臟移植。心臟供體來自一頭經(jīng)過10個基因改造的豬，以降低免疫排斥反應(yīng)。患者接受心臟移植手術(shù)后剛開始時感覺良好，但是60天后死于心臟衰竭。雖然豬的心臟在患者體內(nèi)存活時間很短，但是這無疑是異種器官移植領(lǐng)域近年來最重大的進展，預(yù)計未來幾年將會有更多的異種器官移植臨床試驗。

貝內(nèi)特接受基因編輯豬心臟移植后存活了兩個月。

為什么要進行異種器官移植呢？主要是器官移植供體缺口太大，美國每年大概有超過10萬人排隊等待器官移植，中國則大概有30萬人。由于人體器官主要靠器官捐獻，大多數(shù)患者最后都因為等不到合適的器官而死亡，全球大概只有不到10%的患者最后等來了器官。由于動物的器官比較容易獲得，因此有人提出將動物的組織器官移植到人體。

最早的異種器官移植記錄可以追溯到20世紀初。早在1906年，法國外科醫(yī)生馬太·雅布萊將豬的腎臟移植給一位49歲的腎功能紊亂女患者。之后50年里，斷斷續(xù)續(xù)有醫(yī)生嘗試將動物的腎臟移植給人類患者，效果均不理想，患者大多都在移植幾天甚至幾個小時內(nèi)死亡。

值得一提的是，其間還有人利用這種異種器官移植騙錢，不是以治病的名義，而且聲稱可以返老還童或者改善性功能。其中俄羅斯外科醫(yī)生瑟奇·沃羅諾夫開發(fā)了一種“返老還童”移植療法，將黑猩猩或狒狒的睪丸切成片，當然不是用來爆炒腰花，而是插入到人的睪丸內(nèi)，不少人聞訊而來嘗試這種“療法”，但是這種療法不久就被證明毫無作用，還會產(chǎn)生一系列副作用，甚至危及生命。無獨有偶，一個名為約翰·布林克利的美國冒牌醫(yī)生則將山羊睪丸切片插入到男性陰囊內(nèi)，聲稱可以改善性功能，騙了不少人，最后自己也身敗名裂。

到20世紀60年代，異種器官移植開始回歸理性，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)異種器官移植之所以失敗，主要原因是人體免疫系統(tǒng)對外來移植物的免疫排斥反應(yīng)，并據(jù)此發(fā)明了一些免疫抑制劑。這種免疫抑制劑既用于人與人之間的同種器官移植，也可用于人與動物之間的異種器官移植。

在免疫抑制劑的幫助下，一些醫(yī)生相繼將靈長類動物的腎臟、肝臟和心臟移植到患者體內(nèi)，其中腎臟異種移植最長存活時間達到了9個月，肝臟異種移植最長存活時間也有7個月。1984年，美國醫(yī)生倫納德·貝利將狒狒心臟移植到一名罹患左心發(fā)育不全綜合征的新生女嬰體內(nèi)，該患兒存活了20天，這是首次關(guān)于動物與人類心臟移植活體試驗記錄。

讀者不難看出，前期的一些異種器官移植主要采用靈長類動物，因為靈長類動物遺傳上跟人類最為接近，不過利用靈長類動物進行異種器官移植面臨巨大倫理爭議，而且靈長類動物數(shù)量其實也比較少，無法完全滿足需求，另外對靈長類動物進行基因操作難度也比較大。“猴哥”不行，有人將目光投向“二師兄”。因為豬的器官與人的器官在大小、結(jié)構(gòu)、功能等方面都比較接近，而且生長周期短，繁殖快，最主要的是豬的器官經(jīng)過基因改造可以個性定制和規(guī)模生產(chǎn)，因此豬成為目前異種器官移植研究和應(yīng)用的主要供體。

不過，豬與人類在物種上還是有不小差距，免疫排斥反應(yīng)非常強烈。不同物種之間的細胞表面存在一些特殊抗原分子，是免疫系統(tǒng)區(qū)分“自己人”和“敵人”的主要標志物。通過這些抗原分子，人體免疫系統(tǒng)很快就能識別出豬的細胞，并對它們發(fā)起攻擊，不讓豬的細胞、組織和器官在自己的地盤“落地生根”。

顯然，單純依靠免疫抑制劑在降低人豬免疫排斥反應(yīng)方面所能發(fā)揮的作用非常有限。隨著基因工程技術(shù)的興起，科學(xué)家開始利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)和基因編輯技術(shù)，將豬細胞表面容易引發(fā)免疫排斥反應(yīng)的抗原分子或者其他存在安全隱患的蛋白去掉，同時讓豬的細胞表達一些人體蛋白分子，盡可能將豬細胞“偽裝”成人類的細胞，希望可以逃過人體免疫系統(tǒng)的“追殺”，降低免疫排斥反應(yīng)的強度，讓豬器官能在人體內(nèi)長期存活下去。

從上世紀90年代開始，異種器官移植研究更加符合科學(xué)規(guī)范的要求，不像之前直接就開展人體試驗，而是先開展臨床前動物實驗，動物實驗證明安全有效，并通過藥監(jiān)局批準之后，再開展人體臨床試驗。科學(xué)家將基因工程豬的器官移植到黑猩猩、狒狒或猴子等靈長類動物身上后，腎臟移植最長可存活超過400天，肝臟移植存活時間最長可超200天，異位心臟移植（保留原有心臟）可存活900天以上，同位心臟移植（完全替換）可存活60天。

2020年12月，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準全球首例基因編輯豬既可用于食品，也可用于醫(yī)學(xué)用途，為異種器官移植的臨床試驗鋪平了道路。除了全球首例人豬心臟移植臨床試驗，科學(xué)家還在腦死亡患者身上開展了異種器官移植的研究。2021年9月，美國阿拉巴馬大學(xué)研究人員首次將豬的腎臟移植到腦死亡的患者體內(nèi)，豬腎臟在人體只存活了3天。同年10月，紐約大學(xué)朗格尼健康中心的研究人員將基因編輯的豬腎臟移植給了一位腦死亡的女性。2022年7月，該團隊又成功將兩顆經(jīng)過基因改造的豬心臟分別植入兩名腦死亡者體內(nèi)，術(shù)后未觀察到早期排異跡象。

中國的異種器官移植研究也已進入臨床前試驗階段。2022年10月，空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院宣布，國際首例六基因編輯豬-猴多器官、多組織同期聯(lián)合移植手術(shù)獲得成功，實現(xiàn)了異種器官移植領(lǐng)域多器官多組織移植零的突破。這個基因編輯豬敲除了三個抗原基因，同時轉(zhuǎn)入三個人體識別因子基因，由潘登科博士領(lǐng)導(dǎo)的成都中科奧格生物科技有限公司研發(fā)團隊培育而成，目前該公司已在四川省資中縣建成中國首家異種大器官移植醫(yī)用豬培育基地，先后培育了十多種用于異種器官移植的基因編輯豬。西京醫(yī)院研究團隊通過獲取1頭基因編輯豬的肝臟、心臟、腎臟3個臟器，以及角膜、皮膚、骨骼3個組織，分別為4只受體猴同期實施肝腎聯(lián)合移植、心臟移植、角膜和皮膚移植、骨骼移植。在手術(shù)后20天內(nèi)，4只受體猴及移植器官、組織存活良好。這項研究為我國異種器官移植臨床試驗奠定了良好基礎(chǔ)。

隨著研究的深入，未來將有更多的異種器官移植臨床試驗，豬器官拯救人類生命的日子也指日可待了。