系統免疫炎癥指數對肝細胞癌肝移植預后的預測價值

［摘要］ 目的 探討術前系統免疫炎癥指數（SII）預測肝細胞癌肝移植受者預后的作用。

方法 回顧性分析2014年1月1日—2020年9月1日在青島大學附屬醫院行肝移植手術的263例肝細胞癌病人的臨床資料，繪制受試者工作特征（ROC）曲線，確定最佳界值；Kaplan-Meier法繪制生存曲線，應用Cox比例風險回歸模型進行影響肝細胞癌病人肝移植術后總生存時間的多因素分析。

結果 術前SII預測肝細胞癌肝移植受者術后生存的ROC曲線最佳界值為211.09，靈敏度0.738，特異度0.540，曲線下面積為0.678（95%CI=0.602～0.754）。根據最佳界值分為高SII組（SII≥211.09，n=139）、低SII組（SIIlt;211.09，n=124），低SII組受者術后1、2、3年累計生存率分別為92.5%、86.9%、82.4%，高SII組受者分別為83.0%、66.0%、55.6%，兩組比較差異有統計學意義（χ2=15.280，Plt;0.001）。多因素分析顯示，甲胎蛋白gt;400 μg/L（HR=1.756，95%CI=1.026～3.007，Plt;0.05）、術中失血量≥2 000 mL（HR=2.530，95%CI=1.468～4.359，Plt;0.01）、病理分化Ⅲ～Ⅳ級（HR=1.975，95%CI=1.085～3.594，Plt;0.05）、微血管癌栓陽性（HR=2.367，95%CI=1.277～4.388，Plt;0.01）和SII≥211.09（HR=1.882，95%CI=1.041～3.401，Plt;0.05）是肝細胞癌肝移植受者術后生存情況的獨立危險因素。

結論 術前SII對肝細胞癌肝移植受者術后生存有一定預測價值。

［關鍵詞］ 癌，肝細胞；肝移植；炎癥；預后

［中圖分類號］ R735.7;R657.3

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 2096-5532（2023）01-0068-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.004

［網絡出版］ https：//kns.cnki.net/kcms/detail//37.1517.r.20230222.1003.001.html;2023-02-23 13：57：51

PREDICTIVE VALUE OF SYSTEMIC IMMUNE-INFLAMMATION INDEX FOR OUTCOME AFTER LIVER TRANSPLANTATION FOR HEPATOCELLULAR CARCINOMA

WANG Xue， NIU Qinghui， JING Xue， ZHANG Qi， LI Xiaoyu， ZHANG Cuiping

（Department of Gastroenterology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

; ［ABSTRACT］ "Objective "To investigate the value of preoperative systemic immune-inflammation index （SII） in predicting the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma （HCC） after liver transplantation.

Methods "A retrospective analysis was performed on the clinical data of 263 patients with HCC who had undergone liver transplantation in The Affiliated Hospital of Qingdao University from January 1， 2014 to September 1， 2020. A receiver operating characteristic （ROC） curve was plotted to determine the optimal cut-off value. Survival curves were derived using the Kaplan-Meier method. A multivariable analysis was performed to identify factors affecting the overall survival of patients with HCC after liver transplantation with the use of the Cox proportional-hazards regression model.

Results "The ROC curve of preoperative SII for predicting survival after liver transplantation for HCC showed： optimal cut-off value， 211.09; sensitivity， 0.738; specificity， 0.540; and area under the ROC curve， 0.678 （95%CI=0.602-0.754）. According to the optimal cut-off value， patients were divided into high-SII group （SII ≥211.09，n=139） and low-SII group （SII lt;211.09，n=124）. The 1-， 2-， and 3-year cumulative survival rates after operation in the low-SII group were 92.5%， 86.9%， and 82.4%， respectively， while those in the high-SII group were 83.0%， 66.0%， and 55.6%， respectively， with significant differences between the two groups （χ2=15.280，Plt;0.01）. The multivariable analysis showed that alpha-fetoprotein gt;400 μg/L （HR=1.756， 95%CI=1.026-3.007，Plt;0.05）， intraoperative blood loss ≥2 000 mL （HR=2.530，95%CI=1.468-4.359，Plt;0.01）， pathological differentiation of Ⅲ to Ⅳ grades （HR=1.975， 95%CI=1.085-3.594，Plt;0.05）， the presence of tumor thrombus in microvessels （HR=2.367， 95%CI=1.277-4.388，Plt;0.01）， and SII ≥211.09 （HR=1.882， 95%CI=1.041-3.401，Plt;0.05） were independent risk factors for poor survival after liver transplantation for HCC.

Conclusion

Preoperative SII is of predictive value for the survival of patients with HCC after liver transplantation.

［KEY WORDS］ "carcinoma， hepatocellular; liver transplantation; inflammation; prognosis

原發性肝癌的發病率在我國常見惡性腫瘤中居第4位，腫瘤致死病因中居第2位，其中85%～90%是肝細胞癌，其治療方法包括肝切除術、局部消融、經肝動脈化療栓塞、肝移植等［1］。肝移植是肝癌根治的有效手段之一。我國肝細胞癌肝移植受者90%以上合并乙型病毒性肝炎［2］，肝移植在根治肝臟惡性腫瘤的同時也治愈了肝炎、肝硬化等肝臟基礎疾病。研究表明，炎癥細胞因子在腫瘤的發生、增殖、侵襲、轉移中有重要作用［3-5］。系統免疫炎癥指數（SII）是基于外周血血小板與淋巴細胞、中性粒細胞比值的指標，其與食管癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌等惡性腫瘤的不良預后有關［6-9］，但SII與肝細胞癌肝移植病人預后相關性尚缺乏研究。本研究探討術前SII對肝細胞癌病人肝移植預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2014年1月1日—2020年9月1日在青島大學附屬醫院行肝移植手術的263例肝細胞癌病人的臨床資料，其中男227例，女36例；平均年齡（53.24±8.91）歲。納入標準：①組織病理學診斷為肝細胞癌；②年齡≥18周歲；③首次接受同種異體全肝移植。排除標準：①來源于其他組織的惡性腫瘤；②年齡不足18周歲；③劈離式肝移植；④多次肝移植或多器官聯合移植；⑤圍手術前期進行有創治療和（或）患有急性感染性和（或）風濕免疫性疾病；⑥臨床資料不完整。本研究獲得青島大學附屬醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 數據收集

收集病人的年齡、性別、體質量指數（BMI）、飲酒史、甲胎蛋白（AFP）水平、Child-Pugh分級、無肝期時間、術中失血量、病理分化類型、腫瘤數目、最大腫瘤直徑、微血管癌栓（MVI）、肝組織炎癥壞死分級、纖維化分期、肝移植術前1周內的中性粒細胞計數（NE）、淋巴細胞計數（LY）、血小板計數（PLT）、清蛋白（ALB）、膽紅素（TBil）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、γ-谷氨酰基轉移酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）及國際標準化比值（INR）等資料。SII=PLT×NE/LY。

1.3 隨訪資料收集

肝細胞癌肝移植受者術后進行門診或電話隨訪，隨訪截止時間為2021年1月1日。病人總生存（OS）以肝移植受者術后死亡或者隨訪截止時為觀察終點。

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0軟件對數據進行統計學分析。正態分布的計量資料以±s形式表示， 兩組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料以 M（Q25～Q75）表示，兩組間比較采用Mann Whitney U檢驗；計數資料以例數（百分數）表示，兩組間比較采用χ2檢驗。繪制受試者工作特征（ROC）曲線，并根據最佳界值進行分組。Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用log-rank檢驗進行組間生存率差異的比較。采用Cox比例風險回歸模型進行影響術后生存的危險因素分析，方法為基于最大似然估計的向前逐步回歸法。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結" 果

2.1 ROC曲線及不同SII組病人臨床資料比較

SII預測肝細胞癌肝移植受者生存的ROC曲線最佳界值是211.09，靈敏度0.738，特異度0.540，曲線下面積0.678（95%CI=0.602～0.754）（見圖1）。根據SII最佳界值將病人分為低SII組（SIIlt;211.09，n=124）與高SII組（SII≥211.09，n=139），兩組病人術前的BMI、AFP、病理分化類型、最大腫瘤直徑、移植標準、肝組織纖維化分期比較，差異具有統計學意義（χ2=4.938～24.973，P均lt;0.05）。術前高SII組、低SII組病人的ALT、AST、GGT、ALP、INR差異有顯著意義（Z=－3.870～－2.126，Plt;0.05）。見表1、2。

2.2 不同SII組病人生存情況比較

至隨訪結束有65例病人死亡，其中男60例，女5例。低SII組病人術后1、2、3年生存率為92.5%、86.9%、82.4%，高SII組病人1、2、3年生存率分別為83.0%、66.0%、55.6%，差異有統計學意義（χ2=15.280，Plt;0.01）（圖2A）。AFP≤400 μg/L的病人術后1、2、3年的生存率分別為92.7%、84.1%、76.6%，AFPgt;400 μg/L病人術后1、2、3年生存率分別為75.0%、55.5%、47.5%，兩組比較差異有顯著性（χ2=24.187，Plt;0.01）（圖2B）。對AFP≤400 μg/L病人進行亞組分析，結果顯示，低SII組具有更高的生存概率（χ2=16.091，Plt;0.01）（圖3A），而在AFPgt;400 μg/L病人中SII分組未發現明顯預測價值（圖3B）。

2.3 肝細胞癌肝移植受者移植術后生存的影響因素分析

單因素分析顯示，AFP、Child-Pugh分級、術中失血量、TBil、AST、GGT、ALP、病理分化類型、最大腫瘤直徑、移植標準、MVI和SII對肝細胞癌病人肝移植術后的生存有影響（B=0.002～1.300，Plt;0.05）。將單因素分析中差異有統計學意義的指標納入Cox風險比例回歸模型分析顯示，術前AFPgt;400 μg/L（HR=1.756，95%CI=1.026～3.007，Plt;0.05）、術中失血量≥2 000 mL（HR=2.530，95%CI=1.468～4.359，Plt;0.01）、病理分化Ⅲ～Ⅳ級（HR=1.975，95%CI=1.085～3.594，Plt;0.05）、MVI陽性（HR=2.367，95%CI=1.277～4.388，Plt;0.01）和SII≥211.09（HR=1.882，95%CI=1.041～3.401，Plt;0.05）是肝癌肝移植術后總體生存的獨立危險因素。見表3。

3 討" 論

既往有研究認為，SII可以預測實體惡性腫瘤的不良預后［6-9］，然而鮮有文獻探討SII對肝細胞癌病人肝移植術后生存情況的預測價值。在我國肝細胞癌是一種炎癥相關性腫瘤，大部分病人合并乙肝病毒感染［1-2］。多項研究表明，慢性炎癥過程中產生的多種細胞因子能夠促進腫瘤細胞增殖、侵襲和轉移［4-5］。中性粒細胞通過炎癥反應產生相關細胞因子破壞基因穩定性，導致基因突變從而致使腫瘤發生，并通過分泌血管內皮生長因子促進血管生成致使腫瘤增殖轉移［10-11］。血小板黏附于腫瘤細胞形成保護層幫助腫瘤細胞逃脫免疫監視和殺傷作用，血小板還可分泌多種生長因子來刺激腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤細胞凋亡。淋巴細胞具有抗腫瘤作用，其分泌的細胞因子可抑制腫瘤細胞增殖和遷移。SII升高的腫瘤病人往往處于抗腫瘤炎癥失衡狀態，預后情況較差［12］。本研究結果顯示，SIIlt;211.09組病人較SII≥211.09組具有更高的生存率；多因素分析顯示，SII是影響肝細胞癌肝移植受者生存的獨立危險因素，SII≥211.09組病人死亡風險為SIIlt;211.09組的1.882倍，說明SII可以作為預測肝細胞癌病人肝移植預后的標志物，這與FU等［13］的研究結果一致。

探究影響肝移植受者術后生存的因素對肝細胞癌臨床診療具有重要的指導價值。術前AFP水平是否影響肝移植受者的預后仍有爭議，有研究認為術前高AFP水平的肝移植受者術后具有較高的復發率和死亡率［14-15］，但也有研究認為AFP不是影響肝移植受者術后生存的因素［16］。本研究多因素分析顯示，AFPgt;400 μg/L病人死亡風險為AFP≤400 μg/L組的1.756倍，AFPgt;400 μg/L是影響肝細胞癌肝移植受者預后的獨立危險因素。本文研究AFP≤400 μg/L病人中，高SII組、低SII組病人移植術后的總體生存率差異有統計學意義，說明SII分組可以對AFP≤400 μg/L的肝細胞癌病人術后的死亡風險進行分層，對那些AFP不超過400 μg/L但位于高SII組的肝細胞癌病人需要引起重視，這或許可為臨床醫生決策AFP≤400 μg/L的肝癌病人肝移植的時機提供幫助。本研究結果還顯示，術中失血量≥2 000 mL病人死亡風險為失血量lt;2 000 mL病人的2.530倍，術中失血量≥2 000 mL是影響肝移植受者術后生存的獨立危險因素。原因可能與手術過程中缺血再灌注損傷有關。有研究表明，缺血再灌注損傷誘導肝細胞凋亡壞死引起移植物失功，是術后并發癥和影響預后的獨立危險因素之一［17］。

病理分化較差也是影響肝癌肝移植受者術后生存的獨立危險因素之一［16］。本研究中高SII病人具有較差的腫瘤病理分化類型及較大的腫瘤直徑，可能與慢性炎癥過程中產生的多種細胞因子促進腫瘤細胞增殖、侵襲和轉移有關［4-5］，進而表現為更差的病理分化和較大的腫瘤直徑。肝纖維化本質上是各種原因對肝組織損傷的修復反應過程［18］。本文中低SII組和高SII組病人的肝纖維化分期差異有統計學意義，可能與腫瘤細胞及抗腫瘤炎癥過程中釋放的各種細胞因子、代謝產物等對肝組織長期損傷和自身修復有關。本文結果顯示，MVI陽性肝移植受者術后死亡風險為MVI陰性者的2.367倍，MVI是影響肝細胞癌肝移植受者術后生存的獨立危險因素，與既往研究結果一致［19］。

綜上所述，術前AFPgt;400 μg/L、術中的失血量≥2 000 mL、病理分化Ⅲ～Ⅳ級、MVI陽性以及SII≥211.09是肝細胞癌肝移植受者預后的獨立危險因素，SII對肝細胞癌肝移植受者術后生存情況有一定的預測價值，高SII組的預后較低SII組差。本研究為單中心回顧性研究，存在選擇偏倚等不足，未來需要開展大樣本量、多中心的、前瞻性的研究以證明本文結果的準確性。

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（本文編輯 黃建鄉）