IL-6和IL-1β與AMI心力衰竭病人心功能相關性

［摘要］ 目的 探討炎癥因子白細胞介素6（IL-6）、白細胞介素1β（IL-1β）與急性心肌梗死（AMI）并發心力衰竭（心衰）病人心功能下降程度的相關性。

方法 連續選取2021年6月—2022年3月就診于青島大學附屬醫院嶗山院區的AMI病人120例，分為心衰組和非心衰組各60例。于發病第2天檢測病人血漿N末端B型腦鈉肽（NT-proBNP）、IL-6、IL-1β水平，心臟超聲檢查左心室射血分數（LVEF）、左心室收縮末期容積（LVESV）、左心室舒張末期容積（LVEDV），并對這些數據進行組間比較及相關性分析。

結果 與非心衰組比較，心衰組的LVEF下降，NT-proBNP升高，差異有統計學意義（Z=－8.129、－4.325，P＜0.05）；兩組LVEDV、LVESV差異無統計學意義（P＞0.05）。心衰組IL-6水平較非心衰組明顯升高（Z=－3.155，P＜0.05）；兩組病人的IL-6水平與NT-proBNP水平呈正相關（r=0.290，P＜0.05），與LVEF呈負相關（r=－0.275，P＜0.05）。兩組病人的IL-1β水平差異無統計學意義，且與NT-proBNP、LVEF無明顯相關性（P＞0.05）。兩組病人的IL-1β、IL-6水平與LVESV、LVEDV均無明顯相關性（P＞0.05）。

結論 AMI并發心衰病人IL-6水平明顯升高，且IL-6水平與心功能下降程度相關，而IL-1β水平與心功能下降程度無明顯相關性。提示IL-6在AMI后心衰的發生發展過程中起著重要作用，針對IL-6的治療在預防AMI后心衰方面具有潛在價值。

［關鍵詞］ 心肌梗死；心力衰竭；白細胞介素6；白細胞介素1β；心臟功能試驗

［中圖分類號］ R542.22;R541.6

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 2096-5532（2023）01-0093-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.031

［網絡出版］ https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20230308.1056.014.html;2023-03-09 16：39：28

CORRELATION OF INTERLEUKIN-6 AND INTERLEUKIN-1β WITH CARDIAC FUNCTION IN PATIENTS WITH ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION AND HEART FAILURE

TANG Xilong， WANG Haiyan， XU Congfeng， SONG Bingxue， LIU Xin， LI Yonghong

（Department of Cardiology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266100， China）

; ［ABSTRACT］ "Objective "To investigate the correlation of the inflammatory factors interleukin-6 （IL-6） and interleukin-1β （IL-1β） with the degree of reduction in cardiac function in patients with acute myocardial infarction （AMI） and heart failure.

Methods "A total of 120 patients with AMI who attended Laoshan Branch of The Affiliated Hospital of Qingdao University from June 2021 to March 2022 were enrolled and divided into heart failure group and non-heart failure group， with 60 patients in each group. The plasma levels of N-terminal pro-brain natriuretic peptide （NT-proBNP）， IL-6， and IL-1β were measured on day 2 after disease onset， and cardiac ultrasound was used to measure left ventricular ejection fraction （LVEF）， left ventricular end-systolic volume （LVESV）， and left ventricular end-diastolic volume （LVEDV）. These data were compared between groups， and a correlation analysis was performed.

Results "Compared with the non-heart failure group， the heart failure group had a significant reduction in LVEF and a significant increase in NT-proBNP （Z=-8.129，-4.325;Plt;0.05）， while there were no significant differences in LVEDV and LVESV between the two groups （Pgt;0.05）. The heart failure group had a significantly higher level of IL-6 than the non-heart failure group （Z=-3.155，Plt;0.05）， and the level of IL-6 was positively correlated with NT-proBNP （r=0.290，Plt;0.05） and negatively correlated with LVEF （r=-0.275，Plt;0.05） in both groups. There was no significant difference in the level of IL-1β between the two groups， and there was no significant correlation between IL-1β and NT-proBNP/LVEF （Pgt;0.05）. The levels of IL-1β and IL-6 were not significantly correlated with LVESV and LVEDV in the heart fai-

lure group and the non-heart failure group （Pgt;0.05）.

Conclusion "There is a significant increase in the level of IL-6 in patients with AMI and heart failure， and the level of IL-6 is correlated with the degree of reduction in cardiac function， while there is no significant correlation between the level of IL-1β and the degree of reduction in cardiac function. These results suggest that IL-6 plays an important role in the development and progression of heart failure after AMI， and treatment targeting IL-6 may have a potential value in preventing heart failure after AMI.

［KEY WORDS］ "myocardial infarction; heart failure; interleukin-6; interleukin-1beta; heart function tests

心腦血管疾病在我國的患病率持續上升，其中以冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（CHD）為主要發病類型。冠狀動脈不穩定斑塊破裂可導致血管內血栓形成，從而引起心肌急性缺血低氧，導致急性心肌梗死（AMI） ［1］。雖然再灌注治療可挽救瀕死心肌，減小梗死面積，但AMI后的炎癥反應可導致心肌凋亡和心室重構，使心功能逐漸下降，最終導致心力衰竭（心衰）［2-3］。炎癥因子在AMI發生發展中起著重要作用［4-5］。冠狀動脈中巨噬細胞吞噬脂蛋白變成泡沫細胞，泡沫細胞激活后能促進炎癥因子白細胞介素6（IL-6）和白細胞介素1β（IL-1β）分泌，使斑塊穩定性降低、破裂，導致血栓形成，從而引發AMI ［6-8］。因此，調節炎癥因子在限制AMI后心肌細胞死亡以及預防心衰方面具有潛在的價值。目前，炎癥因子IL-6、IL-1β與AMI后心衰病人心功能的相關性研究國內外均未見報道，故本研究對此進行探討，以期為AMI后心衰的預防和治療提供新靶點。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 對象與分組

連續選取2021年6月—2022年3月就診于青島大學附屬醫院嶗山院區的AMI病人120例。入選標準：符合歐洲心臟病學會（ESC）制訂的《2018年心肌梗死通用定義》中AMI的診斷標準。排除標準：①近期內重大手術、外傷、出血性疾病、腦血管意外等；②合并惡性腫瘤；③嚴重肝腎功能不全；④合并血液系統疾病；⑤合并自身免疫性疾病；⑥妊娠及哺乳期婦女；⑦服用免疫抑制劑或激素類藥物；⑧各種感染性疾病。根據《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》中的心衰診斷標準將入選病人分為心衰組和非心衰組，每組60例。本研究樣本的使用經青島大學附屬醫院倫理委員會批準，并獲得所有受試者的書面知情同意（QYFYKYLL 991311920）。

1.2 觀察指標及檢測方法

①一般資料：包括年齡、性別、肝腎功能、高血壓史、糖尿病史、吸煙飲酒史。②血生化指標：發病后第2天采集病人靜脈血9 mL，平均分置于3個EP管中，4 ℃下離心（3 000 r/min，10 min）取血漿，凍存于－80 ℃冰箱。于青島大學附屬醫院嶗山院區檢驗科采用酶聯免疫法檢測血漿N末端B型腦鈉肽（NT-proBNP）水平，使用全自動生化分析儀（美國Beckman Coulter型）檢測谷草轉氨酶（AST）、谷丙轉氨酶（ALT）、肌酐水平；于青島大學附屬醫院西海岸院區檢驗科應用瑞斯凱爾細胞因子試劑盒（多重微球流式免疫熒光發光法）檢測血漿IL-1β、IL-6的水平。③超聲指標：應用美國GE-VVT彩色多普勒超聲顯像儀進行檢測，探頭頻率為2.0～3.5 MHz。受檢者取平臥或左側臥位，平靜呼吸，常規超聲心動圖測定左心室射血分數（LVEF）、左心室收縮末期容積（LVESV）和左心室舒張末期容積（LVEDV）。

1.3 統計學分析

采用SPSS 20.0軟件包進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney 檢驗；計數資料以例數和百分比表示，兩組間比較采用卡方檢驗。非正態分布兩變量間相關性分析采用Spearman相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結" 果

2.1 兩組一般資料比較

與非心衰組相比，心衰組男性病人較少（χ2=13.656，P＜0.05），病人年齡較大（t=－2.312，P＜0.05），AST水平較高（Z=－2.605， P＜0.05）；兩組病人的肌酐、ALT水平和有高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒史者的比例比較差異均無顯著意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組NT-proBNP水平及超聲指標比較

與非心衰組比較，心衰組病人LVEF明顯下降，NT-proBNP水平明顯升高，差異有統計學意義（Z=－8.129、－4.325，P＜0.05）；兩組LVEDV、LVESV相比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 兩組IL-1β和IL-6水平比較

心衰組病人血漿IL-6水平與非心衰組相比明顯升高（Z=－3.155，P＜0.05），兩組血漿IL-1β水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.4 IL-1β、IL-6水平與NT-proBNP及超聲指標的相關性

兩組病人的IL-6水平與NT-proBNP水平呈正相關（r=0.290，P＜0.05），與LVEF呈負相關（r=－0.275，P＜0.05）；而IL-1β水平與NT-proBNP、

LVEF無明顯相關性（P＞0.05）。兩組病人的IL-

3 討" 論

近年來我國心腦血管疾病患病率持續上升，其致殘率及致死率逐漸增高，死亡率明顯高于其他疾病，給人民和社會帶來沉重的經濟負擔，已成為重大的公共衛生問題。CHD為心腦血管疾病的主要發病類型。AMI是由于冠狀動脈內粥樣斑塊不穩定或破裂導致血管內血栓形成，從而引起心肌急性缺血低氧，部分心肌發生壞死，導致心臟收縮、舒張功能障礙［1］。AMI后會出現強烈的無菌性炎癥反應，早期的炎癥反應有助于吞噬壞死的組織，促進壞死組織的愈合，中、晚期過度的炎癥反應可加重心肌梗死的不良預后，導致心室重構、心臟纖維化，使心功能進一步惡化，增加心衰的風險［9］。炎癥因子是由多種組織細胞合成和分泌的可通過與細胞表面特異性受體結合從而在細胞間傳遞信息的可溶性蛋白質或小分子多肽，具有多種生物學功能，如調節免疫、調控細胞生長以及參與損傷組織修復等多種功能。炎癥因子可分為白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子、趨化因子、集落刺激因子和轉化生長因子等，在正常生理狀態下是必須的免疫調節因素，但過度表達時又可以產生多種病理損傷。炎癥因子在冠狀動脈粥樣斑塊發生和發展中起著非常重要的作用，幾乎所有在動脈粥樣硬化斑塊中分離的細胞都產生細胞因子并產生炎癥反應［4-5］。

研究表明，核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NLRP3）炎性信號通路為多種炎癥因子的上游通路，在巨噬細胞、單核細胞、樹突細胞和中性粒細胞中易產生大量的NLRP3炎癥小體，損傷炎癥通過活性氧的產生、溶酶體不穩定、線粒體功能障礙、細胞內鈣水平的變化和鉀外流等誘導NLRP3特異性激活［10-12］。有研究發現，心肌梗死后，在低氧誘導下心肌成纖維細胞（CFs）損傷引起CFs及巨噬細胞中NLRP3分泌增加，誘導Caspase-1激活，進一步導致IL-1β、IL-6及白細胞介素18（IL-18）分泌［13］。IL-1β可促進低密度脂蛋白沉積到血管壁中，巨噬細胞吞噬脂蛋白后變成泡沫細胞，泡沫細胞被激活后進一步促進IL-1β、IL-6和IL-18分泌，導致促凝活性和黏附分子表達增加、單核吞噬細胞聚集，增強局部炎癥反應［14］。IL-1β作用于血管平滑肌細胞，可促進其增殖，導致血管內膜增厚，并可激活血小板，導致血管平滑肌細胞壞死［6-8］。IL-6可通過第二信使、細菌脂多糖、病毒、IL-1β和腫瘤壞死因子-α等細胞因子以及表皮生長因子、血小板衍生生長因子和轉化生長因子-β等生長因子誘導，與NLRP3炎性小體相互作用，使單核細胞趨化蛋白1的表達顯著增加，誘導血管內皮下的單核細胞聚集、黏附，加重局部炎癥反應，并刺激血管平滑肌細胞和成纖維細胞增殖，還可在血小板源性細胞因子介導下，促進血小板增生、聚集［15-16］。上述機制形成循環反應，可使斑塊增大、穩定性更低，更易導致斑塊破裂，并促進血栓形成，從而引發AMI。AMI心肌愈合的增殖期間，左心室心肌細胞和CFs中的IL-1β、IL-6水平均升高。CFs通過感知損傷激活炎性小體分泌細胞因子和趨化因子［17］。梗死的成纖維細胞分化為肌成纖維細胞，可重塑細胞外基質，增加膠原蛋白的沉積，導致組織纖維化，參與心肌梗死后心肌修復及瘢痕形成［18-19］。炎癥因子可加重心肌細胞的凋亡，進一步破壞存活心肌，導致功能性心肌的額外喪失，從而導致心衰［20-21］。因此，調節炎癥因子可能是一種獨特的治療策略，在限制AMI后的心肌細胞死亡和預防心衰方面具有潛在的價值。

本研究結果表明，AMI后心衰病人血漿IL-6水平較非心衰病人明顯升高。相關性分析結果顯示，血漿IL-6水平與NT-proBNP水平呈正相關，與LVEF呈負相關，表明IL-6與心功能下降程度具有相關性。推測炎癥因子IL-6可能參與了AMI后心衰的發生及發展，其機制可能為IL-6通過誘導炎癥反應和細胞凋亡、抑制心肌重構、降低心肌收縮力來觸發和加重心衰。心衰組與非心衰組病人相比血漿IL-1β水平無明顯差異，且IL-1β與心功能下降程度無明顯相關性。兩組病人血漿IL-1β、IL-6水平與LVESV、LVEDV均無明顯相關性，可能與病人處在AMI急性期以及心肌重構早期有關。

總之，炎癥反應在AMI后的心肌重構及心衰的發生發展中起著關鍵性作用，IL-6作為炎癥因子，參與了AMI后心衰的發生發展過程。因此，針對IL-6的治療可能在限制AMI后的心肌細胞死亡和預防心衰方面具有潛在的價值。但本研究樣本量較小，炎癥因子與AMI后心衰的關系還需要增大樣本量及進行后期隨訪進一步研究。

［參考文獻］

［1］胡愷，許賢彬，莊曼茹，等. 他汀類藥物聯合凍干重組人腦利鈉肽治療急性心肌梗死合并心力衰竭的研究［J］." 臨床醫學工程， 2020，27（8）：1041-1042.

［2］FRANGOGIANNIS N G. The inflammatory response in myocardial injury， repair， and remodelling［J］." Nature Reviews Cardiology， 2014，11（5）：255-265.

［3］范骎，陶蓉. 炎癥免疫應答在心肌梗死后心臟重構中的作用［J］." 上海交通大學學報（醫學版）， 2017，37（6）：831-835，830.

［4］RIDKER P M. Anticytokine agents： targeting interleukin signaling pathways for the treatment of atherothrombosis［J］." Circulation Research， 2019，124（3）：437-450.

［5］王怡茹，韋婧，張一凡，等. 細胞因子參與動脈粥樣硬化炎癥反應的研究進展［J］." 海南醫學院學報， 2021，27（17）：1350-1354.

［6］TONG Y Q， WANG Z H， CAI L， et al. NLRP3 inflammasome and its central role in the cardiovascular diseases［J］." Oxidative Medicine and Cellular Longevity， 2020， 2020：4293206.

［7］ANDERSON D R， POTERUCHA J T， MIKULS T R， et al. IL-6 and its receptors in coronary artery disease and acute myocardial infarction［J］." Cytokine， 2013，62（3）：395-400.

［8］KLOPF J， BROSTJAN C， EILENBERG W， et al. Neutrophil extracellular traps and their implications in cardiovascular and inflammatory disease［J］." International Journal of Molecular Sciences， 2021，22（2）：559.

［9］SUJAN P， ROKAR S， HAFNER-BRATKOVIC I. The mechanism of NLRP3 inflammasome initiation： Trimerization but not dimerization of the NLRP3 pyrin domain induces robust activation of IL-1β［J］." Biochemical and Biophysical Research Communications， 2017，483（2）：823-828.

［10］LIU H， YOU L M， WU J， et al. Berberine suppresses inf-

luenza virus-triggered NLRP3 inflammasome activation in macrophages by inducing mitophagy and decreasing mitochondrial ROS［J］." Journal of Leukocyte Biology， 2020，108（1）：253-266.

［11］BAI B C， YANG Y Y， WANG Q， et al. NLRP3 inflammasome in endothelial dysfunction［J］." Cell Death amp; Disease， 2020，11（9）：776.

［12］TOLDO S， ABBATE A. The NLRP3 inflammasome in acute myocardial infarction［J］." Nature Reviews Cardiology， 2018，15（4）：203-214.

［13］SANDANGER ， RANHEIM T， VINGE L E， et al. The NLRP3 inflammasome is up-regulated in cardiac fibroblasts and mediates myocardial ischaemia-reperfusion injury［J］." Cardiovascular Research， 2013，99（1）：164-174.

［14］GREBE A， HOSS F， LATZ E. NLRP3 inflammasome and the IL-1 pathway in atherosclerosis［J］." Circulation Research， 2018，122（12）：1722-1740.

［15］ZEGEYE M M， LINDKVIST M， FLKER K， et al. Activation of the JAK/STAT3 and PI3K/AKT pathways are crucial for IL-6 trans-signaling-mediated pro-inflammatory response in human vascular endothelial cells［J］." Cell Communication and Signaling： CCS， 2018，16（1）：55.

［16］RIDKER P M， RANE M. Interleukin-6 signaling and anti-interleukin-6 therapeutics in cardiovascular disease［J］." Circulation Research， 2021，128（11）：1728-1746.

［17］高日峰，袁夢，楊恒，等. NLRP3炎癥小體在急性心肌梗死相關細胞中作用的研究進展［J］." 中國老年學雜志， 2019，39（16）：4094-4097.

［18］KAWAGUCHI M， TAKAHASHI M， HATA T， et al. Inflammasome activation of cardiac fibroblasts is essential for myocardial ischemia/reperfusion injury［J］." Circulation， 2011，123（6）：594-604.

［19］BANERJEE I， FUSELER J W， PRICE R L， et al. Determination of cell types and numbers during cardiac development in the neonatal and adult rat and mouse［J］." American Journal of Physiology Heart and Circulatory Physiology， 2007，293（3）：H1883-H1891.

［20］BIAN Y， LI X， PANG P， et al. Kanglexin， a novel anthraquinone compound， protects against myocardial ischemic injury in mice by suppressing NLRP3 and pyroptosis［J］." Acta Pharmacologica Sinica， 2020，41（3）：319-326.

［21］OLSEN M B， GREGERSEN I， SANDANGER ， et al. Targeting the inflammasome in cardiovascular disease［J］." JACC Basic to Translational Science， 2022，7（1）：84-98.

（本文編輯 馬偉平）