NHT后血清IL-6對前列腺癌RP病人預后影響

［摘要］ 目的 探討新輔助內分泌治療（NHT）后血清白細胞介素-6（IL-6）水平在預測前列腺癌根治性前列腺切除術（RP）后生化復發中的價值。

方法 收集接受NHT后行RP的294例前列腺癌病人的臨床及病理資料，所有病人術前均使用酶聯免疫吸附法檢測血清IL-6濃度，按其中位數值分為高水平組和低水平組，比較兩組間臨床病理特征的差別，應用Kaplan-Meier生存分析方法、Cox比例風險模型分析NHT后IL-6水平對病人預后的影響。

結果 高水平組和低水平組間年齡、體質量指數、吸煙、高血壓、糖尿病、切緣陽性、精囊侵犯及穿刺Gleason評分差異無統計學意義（Pgt;0.05）；與IL-6低水平組相比，高水平組包膜侵犯率、淋巴結陽性率、T分期、前列腺特異性抗原（PSA）水平均顯著升高（χ2=3.890～13.397，Plt;0.01）。Kaplan-Meier生存分析顯示，IL-6高水平組病人生化復發的概率明顯高于低水平組（χ2=6.404，Plt;0.05）。多因素Cox比例風險回歸模型分析顯示，血IL-6水平（HR=1.531，95%CI=1.011～2.318，Plt;0.05）、淋巴結轉移（HR=1.818，95%CI=1.093～3.025，Plt;0.05）、T分期（HR=1.769，95%CI=1.132～2.762，Plt;0.05）、PSA≥20 μg/L（HR=3.108，95%CI=1.421～6.799，Plt;0.05）是影響術后生化復發的獨立危險因素。

結論 接受NHT后前列腺癌病人血清IL-6水平可協助預測RP術后生化復發，有助于臨床決策的選擇。

［關鍵詞］ 前列腺腫瘤；白細胞介素6；前列腺切除術；預后

［中圖分類號］ R737.25

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 2096-5532（2023）01-0127-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.027

［網絡出版］ https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20230308.1056.011.html;2023-03-09 16：17：43

THE VALUE OF SERUM IL-6 LEVEL AFTER NEOADJUVANT HORMONAL THERAPY IN PREDICTING THE PROGNOSIS OF PROSTATE CANCER PATIENTS TREATED WITH RADICAL PROSTATECTOMY

LIU Feng， YAO Yu， LIU Shuai， ZHU Yao， ZHANG Guiming

（Department of Urology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

; ［ABSTRACT］ "Objective "To study the value of serum interleukin-6 （IL-6） level after neoadjuvant hormonal therapy （NHT） in predicting biochemical recurrence after radical prostatectomy （RP）.

Methods "The clinicopathological data of 294 patients with prostate cancer who underwent RP after NHT were collected. Enzyme-linked immunosorbent assay was used to measure the preoperative serum IL-6 concentration of the patients. According to the median concentration of IL-6， the patients were divided into high-level group and low-level group for comparison of clinicopathological characteristics. The impact of post-NHT IL-6 level on prognosis was analyzed using Kaplan-Meier survival analysis and Cox proportional risk model.

Results "There were no significant differences between the two groups in terms of age， body mass index， smoking， hypertension， diabetes， positive margin， seminal vesicle invasion， and Gleason scores （Pgt;0.05）. Compared with the low-level group， the high-level group showed significantly increased capsule invasion rate， positive rate of lymph node， T staging， and prostate specific antigen level （χ2=3.890-13.397，Plt;0.01）. According to the Kaplan-Meier survival analysis， the probability of biochemical recurrence was significantly higher in the high-level group than in the low-level group （χ2=6.404，Plt;0.05）. A multivariate Cox proportional risk regression model was used to identify the independent risk factors for postoperative biochemical recurrence， including IL-6 level （HR=1.531，95%CI=1.011-2.318，Plt;0.05）， lymph node metastasis （HR=1.818，95%CI=1.093-3.025，Plt;0.05）， T staging （HR=1.769，95%CI=1.132-2.762，Plt;0.05）， and PSA ≥20 μg/L （HR=3.108，95%CI=1.421-6.799，Plt;0.05）.

Conclusion "Serum IL-6 level after NHT can be useful in predicting biochemical recurrence after RP and making informed clinical decisions.

［KEY WORDS］ "prostatic neoplasms; interleukin-6; prostatectomy; prognosis

前列腺癌新輔助內分泌治療（NHT）是指病人在進行根治性前列腺切除術（RP）或者放療之前進行的內分泌治療，其雖然不能提高病人術后生存率，但能夠減少腫瘤負荷，降低術后切緣陽性率，增加部分局部進展病人獲得根治性手術的機會［1-2］。然而，RP后仍然會有一定數量的病人發生生化復發［3］，因此，尋找有效的預后指標很重要。白細胞介素-6（IL-6）是一種由多種免疫細胞及部分腫瘤細胞分泌的多肽類物質，可參與人體炎癥反應和免疫應答，且在腫瘤發生發展中起重要作用［4］。研究發現，IL-6在前列腺癌生化進展中具有重要意義，與腫瘤侵襲性有關［5］。本研究探討了NHT后血清IL-6水平對前列腺癌病人RP術后生化復發的預測價值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2011年1月—2014年6月間在青島大學附屬醫院和復旦大學附屬腫瘤醫院，接受NHT后行RP+擴大的盆腔淋巴結清掃術前列腺癌病人294例的臨床資料。NHT方案包括藥物去勢或抗雄或二者聯合使用。排除標準：①既往有化療史或合并有其他惡性腫瘤者；②排除病理診斷不完整、臨床資料不全的病人。相關臨床以及病理資料從病人病歷中獲取，無生化復發生存期的定義為RP術后至前列腺特異性抗原（PSA）≥0.2 μg/L的時間。本研究方案由以上兩所醫院倫理委員會批準，所有病人均簽署知情同意書。術后隨訪所有病人，定期進行PSA檢測和相關臨床檢查。

1.2 血清IL-6測定

術前1周內采集病人空腹靜脈血3～5 mL，室溫靜置1 h后，使用離心機于4 ℃、2 500 r/min下離心10 min，留取上清分裝凍存。血清IL-6檢測使用武漢默沙克生物科技有限公司ELISA試劑盒，按照說明書方法測定。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統計學處理。計量資料結果以±s表示，數據間比較采用t檢驗；計數資料比較采用卡方檢驗。使用Kaplan-Meier生存分析檢驗IL-6水平對術后生化復發影響，多變量Cox比例風險回歸模型評估各因素對病人生化復發的影響。以Plt;0.05表示差異有顯著性。

2 結" 果

2.1 不同IL-6水平病人臨床病理特征比較

本研究共納入294例前列腺癌病人，年齡48～82歲，平均（69.4±6.6）歲；初診時PSA為1.070～1 065.000 μg/L，平均（50.34±79.75） μg/L，病人術前IL-6水平3.9～43.0 ng/L，中位數10.15 ng/L。按照IL-6水平中位數將病人分為高水平組和低水平組，兩組間年齡、體質量指數（BMI）、吸煙、高血壓史、糖尿病史、切緣陽性、精囊侵犯、術后輔助治療、穿刺Gleason評分等差異無顯著性（Pgt;0.05）。高水平組包膜侵犯率顯著升高（χ2=3.890，Plt;0.05），淋巴結轉移率顯著升高（χ2=13.397，Plt;0.01），T分期顯著提高（χ2=4.613，Plt;0.05），PSA水平顯著升高（χ2=11.150，Plt;0.01）。見表1。

2.2 COX多因素回歸分析

本文294例病人隨訪10～2 666 d，有104例出現生化復發，占35.4%；病人無復發生存期中位數為582 d。Kaplan-Meier生存分析顯示，IL-6高水平組病人生化復發的概率明顯高于IL-6低水平組（χ2=6.404，Plt;0.05）（圖1）。多因素Cox比例風險回歸模型分析顯示，IL-6為影響術后生化復發的獨立因素（P=0.039），與IL-6lt;10.15 ng/L病人相比，IL-6≥10.15 ng/L的病人發生生化復發的風險更高（HR=1.555，95%CI=1.024～2.362，Plt;0.05）。T分期亦為影響術后生化復發的獨立因素（P=0.013），與T分期lt;T3相比，T分期≥T3病人發生生化復發風險更高（HR=1.793，95%CI=1.133～2.837）。PSA水平為影響腫瘤術后生化復發的獨立因素，與PSA≥10 μg/L組相比，PSAlt;10 μg/L組病人發生生化復發的風險更低（HR=0.300，95%CI=0.133～0.675，P=0.004）；與PSAlt;10 μg/L或PSA≥20 μg/L相比，10 μg/L≤PSA lt;20 μg/L病人發生生化復發的風險更低（HR=0.520，95%CI=0.292～0.926，P=0.026）。淋巴結轉移為影響術后生化復發的獨立因素，與沒有淋巴結轉移組相比，淋巴結轉移陽性病人發生生化復發的風險更高（HR=1.779，95%CI=1.063～2.978，P=0.028）。見表2。

3 討" 論

前列腺癌是最常見的男性泌尿生殖系統惡性腫瘤之一，在全世界范圍內發病率位列男性惡性腫瘤第2位，致死率位于第5位［6］。我國前列腺癌發病率雖低于歐美國家，但受人口老齡化、膳食結構西化以及PSA篩查普遍化等因素影響，近年來我國前列腺癌發病率及病死率呈明顯增長趨勢［7］，其中初診時高危和局部進展期前列腺癌病人比例達20%～35%，與西方國家存在顯著的差異［8］。由于初診時即存在多種高危因素，因此前列腺癌病人術前應用NHT的概率更高，同時術后出現疾病進展、復發及遠處轉移的風險更高［9］。對于前列腺癌病人，盡早認識疾病進展風險，尋找簡單有效的預后因素，及時準確作出臨床決策非常重要。本研究探討了術前血清IL-6水平對NHT后接受手術治療的前列腺癌病人生化復發的預測價值，結果顯示IL-6可以預測這些病人的預后情況。以往的研究證明，術前PSA水平、臨床T分期、Gleason評分及前列腺導管內癌（IDC-P）是影響前列腺癌病人預后的重要因素［10］。本文結果對于判斷高危前列腺癌預后，協助臨床診治具有重要意義。

自1990年證實前列腺癌細胞系（包括LNCaP、DU145和PC3）均能分泌IL-6后，IL-6在前列腺癌發生發展中的作用及其機制逐漸受到人們關注［11］。有研究通過對825例前列腺癌病人和732例正常人IL-6啟動子基因多態性分型發現，前列腺癌病人IL-6啟動子-6331Tgt;C多態性與前列腺癌風險呈顯著正相關，同時IL-6轉錄活性也明顯增加，提示前列腺癌病人的風險更高且預后更差［12］。IL-6在前列腺癌組織中高表達，前列腺癌組織中IL-6的表達水平與PSA、臨床分期及Gleason評分有關［13-14］。此外研究發現，IL-6在前列腺癌骨轉移中發揮了重要的促進作用［15］。IDC-P同樣對前列腺癌病人的預后存在不良影響［16］。有研究顯示，難治性轉移性前列腺癌病人IL-6水平明顯升高，并且與腫瘤負荷及PSA水平呈顯著正相關，提示該部分病人預后不良。本研究結果顯示，術前血清IL-6水平是判斷術后生化復發預后的重要預測因子，IL-6高水平提示腫瘤可能侵襲性強，容易發生進展［5］。

此外還有研究發現，IL-6與肺癌、乳癌等多種惡性腫瘤預后不良相關［17-18］。因此，識別IL-6信號傳導通路對前列腺癌等多種腫瘤的發生、發展及治療有重要意義。研究表明，IL-6可以通過調節前列腺癌基因突變（TMPRSS2-ERG基因融合、PTEN缺失以及BRCA1、BRCA2突變等）、前列腺癌相關miRNA的表達、前列腺癌相關信號通路（如JAK-STAT通路、PI3K-AKT通路等）功能、前列腺癌腫瘤微環境（IL-6的自分泌和旁分泌、調節骨髓來源的抑制性細胞聚集、調節上皮-間質轉化等）來調節前列腺癌的發生和發展，因此IL-6有望成為治療前列腺癌的一個潛在靶點［19］。IL-6還導致前列腺癌細胞分泌Ec肽，導致腫瘤修復［20］。此外，針對IL-6及RANKL信號的靶向干預可以抑制前列腺癌細胞在骨轉移中的進展，但其對前列腺癌治療的效果還需臨床進一步研究。

本研究有以下不足之處：①本文研究為回顧性研究，存在回顧性研究的固有缺陷，并且樣本量相對較小，可能存在選擇偏倚，其結論有待進一步的多中心大樣本的前瞻性研究驗證；②本研究中病人接受NHT治療的方案及療程不一，且術后輔助治療的選擇及療程也存在差異，這些都可能對結果產生一定的影響。今后需要進一步的研究來深入探討IL-6在前列腺癌疾病進程中的具體作用和機制，需要一種個體化的方法來確定哪些病人將受益于抗IL-6的治療方案［21］。

綜上所述，前列腺癌病人NHT后血清IL-6水平具有預測術后早期生化復發的價值。結合其他臨床指標，有助于對前列腺癌病人及早準確地做出臨床決斷。

［參考文獻］

［1］CHAN V W， TAN W S， ASIF A， et al. Effects of delayed radical prostatectomy and active surveillance on localised prostate cancer-a systematic review and meta-analysis［J］." Cancers， 2021，13（13）：3274.

［2］ZHANG L J， ZHAO H， WU B， et al. The impact of neoadjuvant hormone therapy on surgical and oncological outcomes for patients with prostate cancer before radical prostatectomy： a systematic review and meta-analysis［J］." Frontiers in Oncology， 2020，10：615801.

［3］VAN DEN BROECK T， VAN DEN BERGH R C N， ARFI N， et al. Prognostic value of biochemical recurrence following treatment with curative intent for prostate cancer： a systema-

tic review［J］." European Urology， 2019，75（6）：967-987.

［4］RAKOV M， LACINA L， KEJK Z， et al. The role of IL-6 in cancer cell invasiveness and metastasis-overview and therapeutic opportunities［J］." Cells， 2022，11（22）：3698.

［5］ALCOVER J， FILELLA X， LUQU P， et al. Prognostic va-

lue of IL-6 in localized prostatic cancer［J］. Anticancer Research， 2010，30（10）：4369-4372.

［6］BRAY F， FERLAY J， SOERJOMATARAM I， et al. Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］. CA： a Cancer Journal for Clinicians， 2018，68（6）：394-424.

［7］CHEN W Q， ZHENG R S， BAADE P D， et al. Cancer statistics in China， 2015［J］. CA： a Cancer Journal for Clinicians， 2016，66（2）：115-32.

［8］SHAO Y H， DEMISSIE K， SHIH W， et al. Contemporary risk profile of prostate cancer in the United States［J］. Journal of the National Cancer Institute， 2009，101（18）：1280-1283.

［9］YANG S W， SONG K H， LIM J S， et al. Neoadjuvant hormonal therapy preceding radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer： early postoperative complications and biochemical recurrence［J］. Korean Journal of Urology， 2011，52（1）：19-23.

［10］MURATA Y， TATSUGAMI K， YOSHIKAWA M， et al. Predictive factors of biochemical recurrence after radical prostatectomy for high-risk prostate cancer［J］. International Journal of Urology： Official Journal of the Japanese Urological Association， 2018，25（3）：284-289.

［11］SIEGALL C B， SCHWAB G， NORDAN R P， et al. Expression of the interleukin 6 receptor and interleukin 6 in prostate

carcinoma cells［J］. Cancer Research， 1990，50（24）：7786-7788.

［12］TINDALL E A， SEVERI G， HOANG H N， et al. Interleukin-6 promoter variants， prostate cancer risk， and survival［J］. The Prostate， 2012，72（16）：1701-1707.

［13］慕玉東，賀林，原榮，等. IL-4和IL-6在前列腺癌組織中的表達及其臨床意義［J］. 現代腫瘤醫學， 2018，26（14）：2214-2217.

［14］張開平，梁朝朝，陳先國，等. IL-6、NF-κB在前列腺癌組織中表達及其臨床意義［J］. 安徽醫科大學學報， 2016，51（6）：893-896.

［15］孫斌，劉舉珍，蔡鐵鐵，等. 血清TGF-β1、VEGF及IL-6水平與前列腺癌骨轉移相關性分析［J］. 臨床和實驗醫學雜志， 2018，17（19）：2086-2089.

［16］陳欣怡，谷勤勤，亓永云，等. 前列腺導管內癌患者臨床病理特征及預后研究［J］. 精準醫學雜志， 2020，35（1）：30-32，37.

［17］ABANA C O， BINGHAM B S， CHO J H， et al. IL-6 variant is associated with metastasis in breast cancer patients［J］. PLoS One， 2017，12（7）： e0181725.

［18］GOMES M， COELHO A， ARAJO A， et al. IL-6 polymorphism in non-small cell lung cancer： a prognostic value［J］？ Tumour Biology： the Journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine， 2015，36（5）：3679-3684.

［19］NGUYEN D P， LI J Y， TEWARI A K. Inflammation and prostate cancer： the role of interleukin 6 （IL-6）［J］. BJU International， 2014，113（6）：986-992.

［20］ARMAKOLAS A， DIMAKAKOS A， LOUKOGIANNAKI C， et al. IL-6 is associated to IGF-1Ec upregulation and Ec peptide secretion， from prostate tumors［J］. Molecular Medicine （Cambridge， Mass）， 2018，24（1）：6.

［21］CULIG Z， PUHR M. Interleukin-6 and prostate cancer： current developments and unsolved questions［J］. Molecular and Cellular Endocrinology， 2018，462（Pt A）：25-30.

（本文編輯 黃建鄉）