載藥?kù)o電紡絲纖維研究及應(yīng)用進(jìn)展

［摘要］ 隨著科學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)步，納米材料在藥物載體中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。靜電紡絲技術(shù)為生產(chǎn)納米纖維最常用的技術(shù)之一，靜電紡絲纖維因具有比表面積大、孔隙率高等優(yōu)點(diǎn)，得到研究者的廣泛關(guān)注。在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，多種材料和技術(shù)方法被用于制備靜電紡絲纖維，可實(shí)現(xiàn)理想包封和負(fù)載多種藥物，通過(guò)調(diào)整支架對(duì)藥物的釋放，發(fā)揮良好的抗癌、抗感染以及誘導(dǎo)細(xì)胞分化等作用。本文就載藥?kù)o電紡絲纖維的研究及應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

［關(guān)鍵詞］ 靜電紡絲；納米纖維；藥物載體；藥物釋放系統(tǒng)

［中圖分類號(hào)］ R452;R944.9

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

［文章編號(hào)］ 2096-5532（2023）01-0147-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.048

［網(wǎng)絡(luò)出版］ https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20230308.1034.007.html;2023-03-09 17：02：50

ADVANCES IN THE RESEARCH AND APPLICATION OF DRUG-LOADED ELECTROSPINNING NANOFIBERS

YU Chaoqun， LONG Yunze， LIU Xianfeng， WANG Xueyan， LIU Yikai， ZHANG Haining

（Department of Joint Surgery， Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266100， China）

; ［ABSTRACT］ "With the development of science and medical research， nanomaterials play an increasingly important role in drug delivery. The electrospinning technique is one of the most commonly used methods for fabricating nanofibers， and electrospinning nanofibers have attracted wide attention due to the advantages such as large specific surface area and high porosity. In the field of biomedicine， various materials and techniques have been used to fabricate electrospinning fibers and can help to achieve ideal encapsulation and the loading of multiple drugs， and the release of drug through stents is adjusted to exert good antitumor and anti-infective effects and play a role in inducing cell differentiation. This article reviews the recent advances in the research and application of drug-loaded electrospinning nanofibers.

［KEY WORDS］ "electrospinning; nanofibers; drug carriers; drug delivery systems

靜電紡絲（電紡）即聚合物溶液或熔體在強(qiáng)電場(chǎng)中噴射紡絲，在電場(chǎng)作用下，針頭處的液滴會(huì)由球形變?yōu)閳A錐形（即泰勒錐），并從圓錐尖端延展得到纖維細(xì)絲。將藥物溶解或分散于聚合物溶液中，通過(guò)電紡技術(shù)可制成負(fù)載藥物的電紡支架。電紡纖維具有原料來(lái)源廣泛、生物相容性好、生物可降解性、比表面積大、孔隙率高等優(yōu)點(diǎn)，在各領(lǐng)域的應(yīng)用廣泛［1］，并且，電紡纖維在載藥領(lǐng)域所具有的優(yōu)勢(shì)亦引起了研究者的廣泛關(guān)注。本文對(duì)電紡纖維作為藥物支架的研究及應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 載藥電紡纖維的應(yīng)用

電紡材料來(lái)源廣泛，可負(fù)載多種類型的藥物，如抗癌藥、抗生素、蛋白質(zhì)、DNA和RNA等［2］。與此同時(shí)，隨著電紡技術(shù)的發(fā)展，多種方法可用于藥物負(fù)載，如共混、表面改性、同軸電紡、乳化等，通過(guò)選擇合適的方法可提高纖維支架藥物負(fù)載能力，保證藥物的封裝性能［3］。由于材料選擇的廣泛性

和合成方法的多樣性，電紡纖維的應(yīng)用多種多樣，如輔助化

療、制備傷口輔料及組織工程支架等。

1.1 腫瘤化療

大部分抗癌藥物均具有溶解度不高、在腫瘤細(xì)胞中濃度低及對(duì)正常細(xì)胞毒性大等缺點(diǎn) ［4］，而電紡纖維適用于抗癌藥物的遞送，尤其是腫瘤病人術(shù)后的局部化療，其應(yīng)用可彌補(bǔ)傳統(tǒng)藥物載體的不足，如載藥量小、非靶向運(yùn)輸和不適當(dāng)?shù)乃幬镝尫诺龋?］。

多種抗癌藥物，如多柔比星、紫杉醇（PTX）、順鉑和二氯乙酸等可與聚乳酸（PLA）、聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）和左旋聚乳酸等聚合物一起用于術(shù)后化療［3］。LV等［6］將非水溶性的抗癌藥物PTX載入表面改性的介孔空心氧化錫納米纖維，用于肝癌的治療，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明，電紡纖維能有效地抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，顯示了電紡纖維在化療中的應(yīng)用價(jià)值。XU等［7］設(shè)計(jì)并合成了PTX-琥珀酸的偶聯(lián)物，并將其制備成超分子納米纖維，所得電紡纖維的載藥率達(dá)89.5%，體內(nèi)和體外動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果均顯示，PTX的持續(xù)釋放可有效抑制人肺腺癌細(xì)胞的增殖。為了降低抗癌藥物的副作用和生物毒性， MELLATYAR等［8］利用負(fù)載17-二甲氨基乙基氨基-17-二甲氧基格爾丹霉素（17-DMAG）的PCL/PEG聚合物纖維支架，研究了可植入支架對(duì)肺癌的治療作用，體外釋放實(shí)驗(yàn)表明該支架具有良好的釋放藥物性能，6 h時(shí)大約96%的藥物從支架中釋放出來(lái)；MTT法檢測(cè)結(jié)果顯示，PCL/PEG/17-DMAG納米纖維對(duì)腫瘤細(xì)胞具有殺傷作用。負(fù)載17-DMAG的可植入支架為肺癌術(shù)后殘留腫瘤細(xì)胞、避免腫瘤局部復(fù)發(fā)治療提供了新的選擇，有望成為腫瘤術(shù)后局部化療的新工具。此外，電紡纖維具有的緩釋性能可避免重復(fù)給藥，提高了病人的依從性。

1.2 傷口敷料

應(yīng)用電紡制作傷口敷料具有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)，電紡纖維墊具有高比表面積，可有效吸收滲出液，可調(diào)節(jié)傷口的水分并促進(jìn)皮膚細(xì)胞無(wú)瘢痕再生；此外，電紡纖維的高孔隙率為組織的定植、生長(zhǎng)與遷移提供了適宜環(huán)境。應(yīng)用該敷料可保護(hù)傷口免受外部微生物的侵害，吸收或吸附傷口滲出物，防止傷口感染，加速傷口愈合。

在一項(xiàng)關(guān)于抗菌敷料的研究中，研究者將阿莫西林通過(guò)同軸電紡載入電紡纖維，研究敷料的抗菌性能。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，新型納米纖維無(wú)生物毒性，在延長(zhǎng)有效藥物釋放的同時(shí)明顯降低了藥物突釋作用，并且抗菌測(cè)試表明該電紡纖維對(duì)大腸桿菌和金黃色葡萄球菌均具有抑制作用［9］。此外，LIU等［10］將溶菌酶載入PLGA纖維支架中，探討蛋白質(zhì)藥物結(jié)合電紡纖維用于傷口愈合的可行性，在載入過(guò)程中溶菌酶的活性與原料相比幾乎沒有發(fā)生變化，并在支架中加入PEG增加支架的親水性，提高了溶菌酶的釋放量并促進(jìn)了小鼠成纖維細(xì)胞在支架上的生長(zhǎng)。該項(xiàng)研究為電紡裝載生物大分子生產(chǎn)功能化的傷口敷料提供了參考。

金屬離子或化合物、納米顆粒、鹽類等作為抗菌劑受到越來(lái)越多的關(guān)注。氧化鐵、銀、TiO2、氧化鋅單獨(dú)或結(jié)合其他鹽類（或離子）制得的納米纖維表現(xiàn)出良好的抑菌能力。其中，銀可干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成、阻斷細(xì)菌細(xì)胞周期，被視為最有效的抗菌劑 ［11］。NEJADDEHBASHI等［12］制備了具有3層結(jié)構(gòu)的電紡纖維支架，中間層載入表皮生長(zhǎng)因子和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，底層載入磺胺嘧啶銀。然后在大鼠的背上切開一個(gè)400 mm傷口并用硅膠環(huán)包圍以控制周圍組織收縮，將具有或不具有生長(zhǎng)因子的電紡纖維支架用作傷口敷料，并在第14天評(píng)估愈合效果。結(jié)果顯示，與未添加生長(zhǎng)因子的對(duì)照組相比，新型敷料組切口顯示出更快的上皮化生和血管生成，且具有良好的抗菌能力。

另有研究顯示，當(dāng)細(xì)菌接觸高電荷的納米纖維如陽(yáng)離子殼聚糖時(shí)，細(xì)菌的細(xì)胞壁會(huì)失去其完整性，并最終導(dǎo)致細(xì)菌溶解［13］。這種非藥物釋放的抗菌系統(tǒng)抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，為抗感染治療和新型敷料的研制提供了新的思路。

1.3 藥物遞送

臨床中有許多藥物對(duì)于某些疾病具有良好的治療作用，但因藥物本身的副作用限制了它們?cè)谂R床中的應(yīng)用。為克服這些限制，研究者嘗試通過(guò)電紡改變藥物傳統(tǒng)的給藥方式，或在電紡纖維中加入其他藥物以減少或避免藥物的不良反應(yīng)，進(jìn)一步擴(kuò)展藥物的臨床應(yīng)用。目前，臨床非甾體類抗炎藥（NSAIDs）應(yīng)用廣泛，具有良好的解熱、鎮(zhèn)痛和抗凝血活性，然而NSAIDs具有許多嚴(yán)重的副作用，包括胃腸道潰瘍、腎臟損害等。為了提高NSAIDs的治療效果、達(dá)到預(yù)期的治療目標(biāo)，研究者引入電紡用于負(fù)載NSAIDs，通過(guò)經(jīng)皮給藥遞送藥物，包括皮膚局部藥物遞送系統(tǒng)和經(jīng)皮給藥遞送系統(tǒng)（TDDS），以減小藥物的不良反應(yīng)。POTR等［14］將布洛芬載入PCL納米纖維支架，通過(guò)口腔黏膜局部給藥治療口腔潰瘍病人，幾乎全部藥物在4 h內(nèi)均從電紡纖維支架中釋放出來(lái)。

心絞痛和心肌梗死在人群中發(fā)病率高。治療心絞痛藥物尼可地爾因其生物利用率低、起效緩慢以及黏膜潰瘍等副作用限制了該藥在臨床中的應(yīng)用。SINGH等［15］將尼可地爾載入由PVA、核糖黃素和HA構(gòu)成的電紡纖維中制成可舌下含服的抗心絞痛纖維支架，其中核糖黃素可治療黏膜潰瘍，HA可使損傷組織的炎癥快速恢復(fù)。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，該新型電紡纖維可長(zhǎng)效釋放藥物，藥物的生物半衰期較市售尼可地爾延長(zhǎng)4倍，且無(wú)黏膜潰瘍等副作用發(fā)生。

2 電紡支架研究的新進(jìn)展

2.1 新技術(shù)的應(yīng)用

傳統(tǒng)電紡技術(shù)僅可以處理一種工作液，難以生產(chǎn)具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的納米纖維。而多流體電紡技術(shù)的發(fā)展，使復(fù)雜的工藝流程簡(jiǎn)單化 ［16］。通過(guò)選擇合適的噴絲頭、調(diào)整工作液的相容性和其他一些特殊的操作參數(shù)，可成功實(shí)現(xiàn)多流體電紡工藝［17］。多流體電紡許多特性是傳統(tǒng)電紡所不具備的，尤其是所應(yīng)用的工作液不需要都是可進(jìn)行電紡的，這極大擴(kuò)展了電紡的原料范圍，提高了多流體電紡技術(shù)制備新型結(jié)構(gòu)納米纖維的能力。 YANG等［18］改進(jìn)了傳統(tǒng)三軸電紡設(shè)備，應(yīng)用多流體電紡技術(shù)制備新型核-殼納米結(jié)構(gòu)，實(shí)驗(yàn)中僅核心溶液（布洛芬和醇溶蛋白混合物）是可進(jìn)行電紡的，而中間液（醋酸纖維素）和外層液（丙酮和乙酸混合物）不可進(jìn)行電紡，核心溶液電紡過(guò)程中形成纖維絲，中層液則以“納米涂層”的形式沉積在其上，外側(cè)液則保證電紡過(guò)程的穩(wěn)定性和連續(xù)性。因僅要求核心溶液可進(jìn)行電紡，這大大增加了可供選擇的中間液和外層液的種類和數(shù)量，增加了生產(chǎn)新型材料的可能性。

2.2 新材料的使用

近年來(lái)，納米載體因其出色的藥物遞送能力引起了研究者們的廣泛關(guān)注。然而，單純將藥物載入納米載體通常會(huì)引起藥物的突釋，為了解決這一問(wèn)題，研究者們將納米載體載入電紡纖維，提高了藥物的遞送能力［19］。囊泡和膠束作為納米載體主要的優(yōu)點(diǎn)為：其具有親水和疏水兩種不同性質(zhì)結(jié)構(gòu)，可同時(shí)負(fù)載兩種不同的藥物，實(shí)現(xiàn)雙重藥物釋放。LI等［20］利用十六烷基三甲基溴化銨（CTAB）和十二烷基苯磺酸鈉（SDBS）制作囊泡，將親水性藥物5-氟尿嘧啶和疏水性藥物丹皮酚載入囊泡，后將其與聚環(huán)氧乙烷混合電紡，研究了不同CTAB/SDBS摩爾比制備的電紡納米纖維膜的釋藥能力，結(jié)果表明隨著CTAB/SDBS摩爾比的增大，親水性藥

物的釋放量呈上升趨勢(shì)，疏水性藥物的釋放量呈下降趨勢(shì)。

此外，利用CTAB/SDBS的摩爾比還可以方便地控制藥物的釋放量。

新材料的使用也引入了新的治療思路。ZHANG等［21］利用碳納米管負(fù)載化療藥物阿霉素（Dox，C27H29NO11），并將其載入左旋聚乳酸制備的纖維支架中，測(cè)試其對(duì)腫瘤的治療效果。結(jié)果表明，該新型支架對(duì)腫瘤細(xì)胞有良好的殺傷作用，在無(wú)紅外線輻射時(shí)，Dox的釋放十分有限；當(dāng)存在近紅外輻射時(shí)（2 W/cm2）Dox的釋放顯著增加，并且在近紅外輻射后腫瘤局部的溫度顯著增加，可起到良好的治療作用。SASIKALA等［22］將Fe3O4納米顆粒與聚苯乙烯混合電紡形成纖維支架，對(duì)其磁熱效應(yīng)進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果表明，在交變磁場(chǎng)的作用下，纖維支架產(chǎn)生的磁熱效應(yīng)對(duì)人卵巢癌細(xì)胞具有明顯的殺傷作用，該支架產(chǎn)熱后不會(huì)喪失產(chǎn)熱和釋放磁性納米顆粒的能力，可重復(fù)應(yīng)用；并且該新型支架可通過(guò)MRI體內(nèi)定位。提示融合了碳納米管、金或磁性納米顆粒的新型電紡纖維對(duì)腫瘤組織的殺傷作用不僅來(lái)源于其負(fù)載的化療藥物，還有納米顆粒的磁熱效應(yīng)或光熱效應(yīng)。

此外，SOARES等［23］探索了電紡纖維與納米顆粒結(jié)合制作生物感應(yīng)器的可能性，其以聚烯丙胺鹽酸鹽和聚酰胺6為原料制備電紡纖維，表面覆蓋碳納米管，結(jié)合生物標(biāo)志物CA19-9制成生物感受器檢測(cè)早期胰腺癌，通過(guò)抗原-抗體不可逆結(jié)合使傳感器具有高靈敏度，后利用電化學(xué)阻抗法測(cè)定CA19-9水平實(shí)現(xiàn)對(duì)胰腺癌的檢測(cè)，為腫瘤早期的檢測(cè)提供了一種簡(jiǎn)單、可靠的方法。

2.3 條件控制釋放

功能化載藥電紡纖維可提高治療效率，減小藥物不良反應(yīng)。在條件響應(yīng)釋放系統(tǒng)中，可通過(guò)改變外部因素，調(diào)控纖維支架中藥物的釋放。其中最常用的為pH值誘導(dǎo)的藥物釋放，對(duì)pH值敏感的材料有殼聚糖、丙烯酸樹脂以及藻酸纖維等［24］。SAMADI等［25］應(yīng)用殼聚糖/PLA負(fù)載氧化石墨烯、二氧化鈦以及化療藥物Dox用于肺癌的治療，殼聚糖為pH值敏感材料，纖維支架只有在酸性微環(huán)境中才釋放Dox，因腫瘤較正常組織代謝率高，故腫瘤部位pH值偏低，且氧化石墨烯提高了支架的細(xì)胞膜蛋白的黏附性和生物相容性，使得纖維支架可在腫瘤處釋放更多藥物，因此該纖維支架對(duì)肺癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的靶向抑制作用。

除pH值誘導(dǎo)藥物釋放外，還有研究利用納米顆粒本身的特性，對(duì)載藥模型的調(diào)控進(jìn)行了探索。FAKHRI等［26］將新霉素載入二硫化鎢（WS2）-殼聚糖和WS2-PCL制成的納米纖維中，利用WS2納米粒子的光催化活性，實(shí)現(xiàn)了光催化誘導(dǎo)新霉素釋放，當(dāng)pH值為7、紫外線照射40 min時(shí)，兩種纖維支架中新霉素的釋放率均優(yōu)于傳統(tǒng)支架；當(dāng)pH值為3、紫外線照射40 min時(shí)新型纖維支架抑菌活性最強(qiáng)。MAHDAVINIA等［27］將磁性材料Fe3O4以原位合成的方式整合到電紡纖維中，測(cè)試其磁調(diào)控藥物釋放性能，結(jié)果表明新型支架具有磁響應(yīng)性能，且藥物釋放量與交變磁場(chǎng)的強(qiáng)度呈正相關(guān)。其原理為：交變磁場(chǎng)加劇了磁性納米顆粒的固有運(yùn)動(dòng)，使電紡纖維發(fā)生形變，從而增加了藥物的釋放。此外，KHORSHIDI等［28］發(fā)明了一種新型海藻酸鈉纖維支架，其可實(shí)現(xiàn)超聲輔助藥物釋放，超聲刺激可干擾海藻酸鈉網(wǎng)絡(luò)離子的交聯(lián)，當(dāng)超聲刺激的強(qiáng)度為15 W/cm2時(shí)，藥物的釋放量提高3倍，可有效抑制大腸桿菌和金黃色葡萄球菌。超聲輔助藥物釋放為條件響應(yīng)釋放系統(tǒng)提供了新的參考。

3 不足與展望

目前電紡纖維在腫瘤化療、傷口敷料、藥物遞送方面雖已取得部分進(jìn)展，但是大部分材料仍停留于實(shí)驗(yàn)室階段，距離臨床試驗(yàn)階段還有一段距離。為了使納米技術(shù)得到廣泛應(yīng)用，還需要進(jìn)行大量深入的研究。

電紡技術(shù)無(wú)論在實(shí)驗(yàn)室還是工業(yè)制造中都是可靠的納米纖維制造技術(shù)。因其纖維具有比表面積大、孔隙率高等優(yōu)點(diǎn)，電紡技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛關(guān)注。相信隨著對(duì)電紡技術(shù)研究不斷進(jìn)展，會(huì)出現(xiàn)更多新技術(shù)、新材料及滿足要求的新型電紡支架。電紡技術(shù)在支架材料、傷口敷料、藥物遞送系統(tǒng)等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域會(huì)有更加廣泛的應(yīng)用。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）