結(jié)直腸癌相關(guān)肌肉減少癥的研究進展

［摘要］ 目的 肌肉減少癥（肌少癥）是結(jié)直腸癌病人的并發(fā)癥之一，與多種疾病不良結(jié)局密切相關(guān)。本文就結(jié)直腸癌病人肌少癥的定義、發(fā)病機制、影響因素及干預(yù)措施進行綜述，旨在為預(yù)防和干預(yù)結(jié)直腸癌并發(fā)肌少癥提供借鑒。

［關(guān)鍵詞］ 肌減少癥；結(jié)直腸腫瘤；綜述

［中圖分類號］ R746.4;R735.34

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 2096-5532（2023）01-0151-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.026

［網(wǎng)絡(luò)出版］ https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20230303.0854.001.html;2023-03-03 15：41：41

RESEARCH ADVANCES IN SARCOPENIA IN PATIENTS WITH COLORECTAL CANCER

ZHANG Ying， SUN Shufeng， ZHU Yongjian

（School of Nursing， Qingdao University， Qingdao 266071， China）

; ［ABSTRACT］ "Sarcopenia is one of the complications in patients with colorectal cancer， and is closely associated with a variety of adverse outcomes. This paper reviews the definition， pathogenesis， influencing factors， and intervention measures of sarcopenia in patients with colorectal cancer， aiming to provide a reference for the prevention and intervention of sarcopenia in patients with colorectal cancer.

［KEY WORDS］ "sarcopenia; colorectal neoplasms; review

肌少癥是以骨骼肌質(zhì)量減少、力量和功能降低為主要特征的一種退行性綜合征［1］。因腫瘤病人常合并厭食、營養(yǎng)不良及全身炎癥反應(yīng)，機體蛋白質(zhì)合成和降解失衡，使機體轉(zhuǎn)變?yōu)楦叻纸夂偷秃铣纱x狀態(tài)，導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。而結(jié)直腸癌病人由于消化吸收不良，較一般腫瘤更易發(fā)生肌少癥。研究表明，結(jié)直腸癌病人肌少癥的患病率為12%～71%［2］。肌少癥不僅會增加結(jié)直腸癌病人住院時間、術(shù)后感染發(fā)生率，還會降低病人的遠期預(yù)后［3-4］。本文主要對結(jié)直腸癌病人肌少癥的定義、發(fā)病機制、影響因素及干預(yù)措施進行綜述，從而為結(jié)直腸癌并發(fā)肌少癥的防治提供依據(jù)。

1 肌少癥的定義

肌少癥于1989年由ROSENBERG首次提出，泛指與年齡相關(guān)的肌量損失和肌力下降［5］。2010年歐洲老年人肌少癥工作組（EWGSOP）進一步將肌少癥定義為：一種進行性、廣泛性的骨骼肌質(zhì)量及力量下降，以及由此導(dǎo)致的身體殘疾、生活質(zhì)量下降及死亡等不良后果的綜合征［6］。

2 結(jié)直腸癌相關(guān)肌少癥的發(fā)病機制

2.1 全身性炎癥

腫瘤可導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)的發(fā)生，當機體發(fā)生炎癥反應(yīng)時會釋放促炎細胞因子，如白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）等，這些促炎細胞因子過多地積累在骨骼肌中，就會發(fā)生肌肉萎縮，導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生［7］。SCHEEDE-BERGDAHL等［8］檢測晚期癌癥病人的C反應(yīng)蛋白和促炎細胞因子（IL-6、IL-1β和TNF-α），結(jié)合癌癥的不同臨床特征，發(fā)現(xiàn)高水平的TNF-α和IL-1β與肌少癥的發(fā)生顯著相關(guān)，肌少癥的發(fā)生與IL-6水平呈正相關(guān)趨勢。一項針對結(jié)直腸癌的研究發(fā)現(xiàn)，病人的炎癥指標越高，患有肌少癥的風(fēng)險就越大［9］。

2.2 蛋白質(zhì)合成與分解失衡

身體能量的過度消耗是發(fā)生肌少癥的重要因素。人體在腫瘤狀態(tài)下，骨骼肌細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)分解系統(tǒng)處于激活狀態(tài)，這與泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）和鈣蛋白酶有密切關(guān)系。有研究顯示，癌癥病人肌肉中UPS的肌肉特異性E3泛素連接酶表達增加，致使肌肉蛋白質(zhì)分解，促進肌肉的萎縮［10］。鈣蛋白酶依賴性的肌絲斷裂是肌絲降解的第一步，在肌肉萎縮中起關(guān)鍵作用，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)腫瘤病人肌肉中鈣蛋白酶表達增加，促進腫瘤相關(guān)的肌肉丟失，并且發(fā)現(xiàn)抑制鈣蛋白酶的活性可以減少肌肉丟失［11］。

2.3 自噬

自噬是細胞分解不必要或功能失調(diào)的細胞器的正常生理過程。在癌癥病人中，腫瘤細胞可利用自噬作用使自身在營養(yǎng)缺乏的環(huán)境中得以存活［12］。自噬在肌肉的動態(tài)平衡中起著重要的作用。FOXO轉(zhuǎn)錄因子家族通過多種不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與細胞周期停滯、細胞凋亡等免疫相關(guān)調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)增加肌肉自噬降解的基因表達，從而導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生［13］。有研究發(fā)現(xiàn)，癌癥小鼠的肌肉自噬會加劇肌肉萎縮，這被認為與激活有絲分裂和線粒體功能受損有關(guān)［14］。

2.4 腸道菌群及其代謝物

有研究結(jié)果顯示，在結(jié)直腸癌病人的腫瘤組織中可以檢測出較高含量的核梭菌、大腸埃希菌和消化鏈球菌菌種，而所謂的保護性菌屬包括羅氏菌、梭菌和雙歧桿菌在內(nèi)的細菌數(shù)量明顯減少［15］。乳酸雙歧桿菌參與腸道內(nèi)蛋白質(zhì)分解為氨基酸的過程，產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFAs）用于能量生產(chǎn)，刺激胰島素生長因子-1（IGF1）/mTOR通路，促進肌肉蛋白合成相關(guān)基因的表達，而極小鏈球菌和瘤胃球菌的增加會導(dǎo)致肌肉損傷［16］。VARIAN等［17］研究顯示，通過上調(diào)Forkhead Box N1 （FoxN1）轉(zhuǎn)錄因子，給癌癥小鼠模型注射羅伊乳桿菌可以抑制肌少癥的發(fā)生。

3 結(jié)直腸癌病人發(fā)生肌少癥的危險因素

3.1 年齡

肌少癥泛指一種與年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量和肌肉功能減退的綜合征。隨著年齡的增加，肌肉質(zhì)量和功能都會有不同程度的衰減。BROUGHMAN等［18］調(diào)查了老年結(jié)直腸癌病人肌少癥的患病狀況，結(jié)果顯示有57.5%的病人并發(fā)肌少癥，這表明肌少癥在老年結(jié)直腸癌病人中較為普遍。結(jié)直腸癌會引起全身炎癥反應(yīng)，引發(fā)厭食、新陳代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的一系列改變，從而激活肌肉蛋白質(zhì)分解，導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生；而老年人體內(nèi)的促炎細胞因子較正常水平高，所以會加速肌肉蛋白質(zhì)分解，成為肌少癥發(fā)生的誘因。

3.2 性別

有研究發(fā)現(xiàn)，性別與肌少癥之間也存在著一定的關(guān)聯(lián)。XIAO等［19］對3 262例結(jié)直腸癌病人調(diào)查顯示，與男性病人相比，女性病人發(fā)生肌少癥的可能性低。另有研究利用雙能X線吸收法測定（DXA）對493例癌癥病人進行肌少癥的診斷，結(jié)果顯示肌少癥的患病率為11.2%，其中男性為30.1%，女性為0.6% ［20］。提示男性人群可能更易患肌少癥。

3.3 病理分期

結(jié)直腸癌的病理分期在一定程度上影響肌少癥的發(fā)生與發(fā)展。 XIAO等［19］調(diào)查結(jié)直腸癌病人的醫(yī)學(xué)和人口學(xué)特征與肌少癥的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)與Ⅰ期病人相比，Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌病人發(fā)生肌少癥的可能性更高。因此，需要對腫瘤病理分期較晚的結(jié)直腸癌病人盡早進行營養(yǎng)以及運動的干預(yù)，從而延緩肌少癥的發(fā)生與發(fā)展。

3.4 營養(yǎng)狀況

結(jié)直腸癌病人由于疾病本身的特點，蛋白質(zhì)的攝入量減少、消耗增多，增加了肌少癥的發(fā)生率。一些膳食中蛋白質(zhì)來源的化合物已被證明在肌肉的合成代謝中具有特定的作用，例如支鏈氨基酸能夠增加蛋白質(zhì)合成和凈平衡，而補充亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸可促進肌肉蛋白質(zhì)合成，減緩肌肉損失［21］。GILLIS等［22］研究顯示，乳清蛋白營養(yǎng)支持可顯著改善結(jié)直腸癌圍手術(shù)期病人的步行能力和機體的恢復(fù)。體質(zhì)量指數(shù)（BMI）是評價成人群體營養(yǎng)狀況的常用指標。VASHI等［23］研究顯示，并發(fā)肌少癥的結(jié)直腸癌病人BMI普遍低于未并發(fā)肌少癥的病人。SOUZA等［24］對結(jié)直腸癌病人發(fā)生肌少癥的影響因素進行分析發(fā)現(xiàn)，在控制潛在混雜因素的多因素模型中，BMI是肌少癥的獨立預(yù)測因子。另有研究顯示，維生素 D 可通過穩(wěn)定血鈣、血磷水平間接作用于骨骼肌，從而保持其正常的肌肉功能［25］。我國抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)治療指南將補充維生素 D 作為肌少癥聯(lián)合治療措施的 A 類推薦［26］。

3.5 體力活動缺乏

體力活動減少是肌少癥的影響因素。結(jié)直腸癌病人由于腫瘤的消耗作用，其體力活動明顯低于正常人。FOONG等［27］用原始加速度計對老年人的活動強度進行分析，結(jié)果顯示體力活動與瘦肉質(zhì)量百分比和下肢力量呈正相關(guān)關(guān)系，表明較強的體力活動可以增加肌肉質(zhì)量。抗阻運動是一種能夠顯著提高肌肉質(zhì)量和力量的運動方式，BINDER等［28］研究顯示，漸進式抗阻訓(xùn)練可以有效提高老年人的肌肉質(zhì)量和力量。

3.6 其他因素

GABAT等［29］對164例病人研究發(fā)現(xiàn)，吸煙和飲酒均為肌少癥的重要預(yù)測因素。DERKSEN等［30］對300例結(jié)直腸癌病人研究顯示，吸煙的結(jié)直腸癌病人的骨骼肌指數(shù)明顯低于不吸煙者。還有研究顯示，性激素在維持骨骼肌肉穩(wěn)態(tài)方面起著重要的作用，肌少癥在男性中比較常見，而性腺功能低下是男性發(fā)生肌少癥的一個重要因素［31］。睪酮是一種有效的合成代謝因子，通過雄激素受體信號促進蛋白質(zhì)合成和肌肉再生［32］。

4 肌少癥對結(jié)直腸癌的影響

肌少癥對結(jié)直腸癌病人術(shù)后的結(jié)局有很大的影響。師立鵬［33］研究顯示，399例結(jié)直腸癌病人中有284例合并肌少癥，肌少癥組病人術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率明顯高于非肌少癥組（39.3% vs 28.7%）。LIEFFERS等［3］同樣發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌并發(fā)肌少癥的病人住院時間長，術(shù)后感染發(fā)生率高，術(shù)后康復(fù)治療需求大，且上述差異在65歲以上人群更顯著。

SUEDA等［34］隨訪了211例結(jié)直腸癌病人，發(fā)現(xiàn)肌少癥會影響病人的特異性生存期、總生存期和無病生存期；此外，與非肌少癥組相比，肌少癥組Ⅲ期結(jié)直腸癌病人的5年無病生存期顯著縮短。因此，預(yù)防和改善肌少癥是治療結(jié)直腸癌的關(guān)鍵。

5 治療

5.1 營養(yǎng)干預(yù)

營養(yǎng)干預(yù)能夠在一定程度上提高結(jié)直腸癌病人的生活質(zhì)量，因此，很多研究者認為營養(yǎng)干預(yù)，特別是增加病人機體蛋白質(zhì)和氨基酸的攝入，對肌少癥的預(yù)防甚至治療有一定的作用［35］。ZDZIEBLIK等［36］研究顯示，給予結(jié)直腸癌病人營養(yǎng)干預(yù)（15 g/d膠原肽），可以使病人的肌肉力量得到明顯的提升。TAN等［37］調(diào)查口服營養(yǎng)制劑對結(jié)直腸癌術(shù)后有營養(yǎng)風(fēng)險病人的影響，結(jié)果顯示使用營養(yǎng)制劑的結(jié)直腸癌病人（試驗組）的骨骼肌肌肉指數(shù)明顯高于正常飲食的病人（對照組），且試驗組肌少癥的發(fā)生率明顯低于對照組。

5.2 運動干預(yù)

運動干預(yù)可以明顯提高病人的肌肉力量和質(zhì)量。運動干預(yù)包括有氧運動和抗阻運動。

有氧運動可以提高心肺耐力，改善心血管和肺的功能。已有研究證實，有氧運動可以維持肌肉質(zhì)量［38-39］。MOUG等［40］對44例直腸癌病人進行隨機分組，試驗組給予13～17周電話引導(dǎo)步行計劃，結(jié)果顯示有65%的病人肌肉質(zhì)量得到了明顯提高；而只進行常規(guī)護理的病人（對照組）有67%肌肉質(zhì)量大大下降。另有研究顯示，有氧訓(xùn)練對腫瘤病人有利，尤其是對體質(zhì)量超標的病人，可減少多余的脂肪，但是在增加肌肉質(zhì)量和力量方面不如抗阻訓(xùn)練［39］。

抗阻運動是肌肉克服外來阻力時進行的一種主動運動，因為外部的阻力可以造成肌肉收縮，所以訓(xùn)練后可以增長肌肉密度、強度和持久度。抗阻運動可以有效延緩肌少癥的發(fā)展。DOLIN等［41］以100例結(jié)直腸癌病人為研究對象進行隨機分組對照研究，結(jié)果顯示，給予術(shù)前和術(shù)后阻力鍛煉計劃12周后病人的肌肉力量得到了明顯的提升。

5.3 營養(yǎng)與運動聯(lián)合干預(yù)

癌癥病人營養(yǎng)指南建議對肌少癥病人進行營養(yǎng)與運動聯(lián)合干預(yù)［42］。LI等［43］研究顯示，給予結(jié)直腸癌術(shù)后病人營養(yǎng)和運動聯(lián)合干預(yù)，可以有效延緩肌少癥的發(fā)展。澳大利亞臨床腫瘤學(xué)會關(guān)于癌癥相關(guān)營養(yǎng)不良和肌肉減少的立場聲明提到，所有與癌癥相關(guān)的肌少癥病人均應(yīng)進行營養(yǎng)治療、有針對性的運動和體力活動，為了使營養(yǎng)治療達到最佳效果，需要與運動干預(yù)同時進行［44］。

6 小結(jié)與展望

結(jié)直腸癌與肌少癥關(guān)系密切，肌少癥會影響結(jié)直腸癌病人的治療效果，將肌少癥納入結(jié)直腸癌病人治療前的臨床評估具有重要意義。目前，許多研究在發(fā)病機制、干預(yù)措施方面存在著異質(zhì)性，未來需要更多的研究去解決這些問題，減少結(jié)直腸癌病人肌少癥的發(fā)生，改善預(yù)后。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）