從星形膠質細胞調控神經血管單元闡釋腦玄府開闔

摘要 玄府以開闔為基本功能，進而實現調控氣血津液及神機，針對玄府開闔的動力尚無定論，玄府與衛氣的關系需進一步闡明。中醫藥調控腦穩態的作用及機制研究是目前臨床及基礎研究的熱點之一，對防治神經、精神疾病具有重要的臨床意義。星形膠質細胞是大腦神經血管單元的主要細胞之一，可協調各方功能，對維持腦功能、腦穩態正常至關重要。星形膠質細胞的功能發揮體現了腦玄府調控功能的獨特性。基于玄府的開闔功能及玄府與衛氣、肌表陽氣的相互作用，提出星形膠質細胞對神經血管單元內物質、能量和信息的調控是腦玄府調控功能的重要體現，以期豐富玄府理論，為中醫藥防治腦病的科研與臨床提供依據和思路。

關鍵詞 腦玄府；星形膠質細胞；調控；神經血管單元；玄府開闔

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.24.033

基金項目 中國中醫科學院科技創新工程重大攻關項目（No.CI2021A0313，CI2021A03306）

作者單位 中國中醫科學院廣安門醫院（北京" 100053）

通訊作者 黃世敬，E-mail：gamhsj@126.com

引用信息 張統，楊芮，趙澤華，等.從星形膠質細胞調控神經血管單元闡釋腦玄府開闔［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2023，21（24）：4640-4644.

玄府理論是中醫藏象理論的重要組成部分，其根植于中醫氣血陰陽學說，經歷了由狹義玄府到廣義玄府的拓展，并在臨床實踐中日臻完善。關于玄府可能的解剖學結構是現代玄府理論的研究熱點，表現出臟腑玄府各有其形的研究特點。陸鵬等［1］認為肺血氣屏障為肺之玄府；黃文強等［2］認為肝竇內皮細胞窗空構成的肝篩結構恰似肝之玄府；韓世盛等［3］認為腎足細胞裂隙隔膜與腎之玄府特性相似；董麗等［4］提出了血腦屏障實為腦玄府的可能。臟腑各有其能，臟腑之玄府具有對應的結構和功能特異性。玄府的功能是開闔，開闔意味著控制對物質能量甚至信息的準入。通過玄府的開闔運動，實現玄府的核心功能——動態調控。研究玄府的現代結構不應拘泥于腔隙、孔道解剖結構，應強調玄府具有調控物質、能量和信息等基本要素的能力。玄府分布不同，調控三者不同。星形膠質細胞是神經血管單元的核心細胞結構之一，在神經血管耦合、神經代謝耦合及調整突觸傳遞和神經可塑性方面有不可替代的作用。通過文獻梳理可見，腦玄府與星形膠質細胞具有調節神經血管單元中三大基本要素（物質、能量、信息）的功能，現論述如下。

1 玄府學說概述

1.1 理論沿革

葛洪《抱樸子·暢玄》記載：“玄者，自然之始祖，而萬殊之大宗也。眇眛乎其深也，故稱微焉。綿邈乎其遠也，故稱妙焉”，可見“玄”字蘊涵之意至大無外、至小無內，精妙絕倫的功能特點。《說文》記載：“府者，文書藏也”，“府”字本義是府庫，在中醫學中又可通假“腑”。《素問·五臟別論》云：“六腑，者傳化物而不藏”，意指外實中空的腔隙結構，以通達為順、以流利為用，從而體現玄府具有的結構特性。

玄府一詞首見于《素問·水熱穴論篇》，其記載：“腎汗出逢于風，內不得入于臟腑，外不得越于皮膚，客于玄府……所謂玄府者，汗孔也”。《素問·調經論篇》云：“上焦不通利，則皮膚致密，腠理閉塞，玄府不通，衛氣不得泄越，故外熱”，此處的“玄府”一詞與“腠理”“氣門”等同義，特指皮膚之汗孔。《靈樞》中云：“腠理發泄，汗出溱溱，是謂津”，進一步發揮將腠理從單純津液通道，拓展至氣血津液的復合通路。《金匱要略》記載：“腠者，是三焦通會元真之處，為血氣所注；理者，是皮膚臟腑之文理也”。隋代楊上善在《黃帝內經太素》中記載：“汗之空名玄府者，謂腠理也”。玄府與腠理概念合二為一，玄府的功能及內涵得到進一步拓展。

金代劉完素在《素問玄機原病式》中提出：“玄府者，無物不有，人之臟腑……至于世之萬物，盡皆有之，乃氣出入升降之道路門戶也”，擴大了玄府一詞的定義范圍，認為玄府是存在于全身各處氣機流通的道路門戶，具有廣泛存在的特點。《讀醫隨筆·升降出入論》記載：“目無所見，耳無所聞……悉由熱氣怫郁，玄府閉塞。”故知，玄府對形體官竅氣機升降出入發揮了重要的作用，從病理層面揭示了玄府功能異常可能影響全身各處生理功能的發揮。王明杰總結先賢理論的基礎上，將玄府概括為狹義玄府和廣義玄府［5］。狹義玄府之概念與《內經》所言玄府大致相同；廣義玄府與劉完素“玄府，無物不有”的思想一致。現代學者將玄府與現代醫學解剖層面甚至分子層面結合，推動玄府理論現代化。

1.2 玄府生理功能

1.2.1 開闔及開闔的動力

開闔是玄府的基本功能。衛氣和肌表陽氣是推動玄府開與闔的基本動力，兩者功能的協調配合均需借助玄府開闔實現，玄府開闔功能正常是衛氣流通發散、固衛肌表的重要前提。

1.2.1.1 衛氣司玄府之開

衛氣“司開闔”與“司關闔”存在爭議，王書亨等［6］對經典梳理后，得出衛氣“司關闔”的結論。《針灸甲乙經·卷六》記載：“人血氣虛，其衛氣去，形獨居，肌肉減，皮膚緩，腠理開”。《傷寒論·辨脈法》曰：“脈浮而汗留如珠者，衛氣衰也”。《千金方·心臟方》云：“心脈洪大而長，洪則衛氣實，氣無從出”。《醫學衷中參西錄》言：“肥肉內，瘦肉外，一層網膜有紋理，為營衛外出之路，名曰腠理”。因此得出結論，衛氣虛，玄府關闔無力，汗出，衛氣泄；衛氣實，則玄府關閉，膚腠致密，氣液不得泄。衛氣晝行于陽，夜行于陰，故夜間玄府易開，汗易出。多項研究顯示，夜間人體出汗和血管舒張的閾值相較于白晝顯著降低［7-8］，即相較于白晝，夜晚衛氣入于陰分，玄府關闔之力弱化，肌表欠于固護，故汗易出。

1.2.1.2 肌表陽氣司玄府之闔

《素問》記載：“凡陰陽之要，陽密乃固”。國醫大師李今庸認為，“陽密”并非作固閉之意，應為寧靜平和所講，意指陽氣安寧、不虛不亢［9］。《黃帝內經》所論之陽氣本為行于陽位之氣［10］，且受衛氣充養。《靈樞·邪客》記載：“衛氣者，出其悍氣之慓疾，而先行于四末分肉皮膚之間，而不休者也，晝日行于陽，夜行于陰”。“衛氣……行于陽則陽氣盛”，可見衛氣晝日行于陽之時，首先充養皮膚分肉之陽。《素問·生氣通天論》云：“故陽氣者，一日而主外，平旦人氣生，日中而陽氣隆，日西而陽氣已虛，氣門乃閉”。陽氣與玄府相互配合補充，陽氣盛則玄府開，陽氣弱則玄府闔，使人體適應晝夜陰陽消長節律變化。感受外邪時，陽氣與玄府亦相須為用，暑為陽邪，若外受暑邪，兩陽相合，陽氣擾動，故見煩躁高熱，此時玄府開啟，汗出陽熱得泄。玄府和陽氣發揮著雙向動態調控的作用，陽氣亢盛，玄府開，泄余陽于外；陽氣虛弱，玄府閉，固護于內。

因此認為，肌表陽氣主司玄府之開，衛氣主司玄府之闔。陽氣、衛氣、玄府三者相互配合，陽氣置于最外，包繞玄府，形成向外之合力，主玄府開；衛氣于內，充蓄玄府，作用于玄府之樞機，主玄府闔。陽氣充實平和，玄府半開，衛氣流行至此，外泄者平，補益陽氣者亦平；若陽氣虛衰，衛氣循行膚腠者多，且以充陽為要，膚腠衛氣實，玄府闔；若陽氣亢盛燥擾，玄府大開，衛氣與多余之陽皆盡散于外；若外感風暑之陽邪，兩陽相合，肌表陽氣篇盛，玄府開，衛氣泄，汗出；若寒客肌表，陽氣受傷，衛氣充盛肌膚，玄府關闔，衛氣郁而不得泄，故見膚熱。

1.2.2 流通津液

狹義玄府可調節汗液的出入，是汗液流通的道路，同時以汗液為載體將人體代謝廢物排出體外，《醫學階梯》論述玄府提及：“汗垢從此出，風邪由此入”。廣義玄府中流通之物由汗液延伸至津液，玄府功能隨之進一步拓展。

1.2.3 滲灌血液

玄府滲灌氣血功能主要體現在兩方面：其一，玄府調控血液在脈道內的流通速率，玄府開闔不利，脈道瘀阻不通，血液流行不暢；其二，玄府乃脈道之孔竅，調控血液脈內脈外之分布，玄府開則脈絡結構間隙稀疏，血中之精微游離脈外，滲灌臟腑。

1.2.4 調控能量

《讀醫隨筆·氣血精神論》記載：“衛氣者，熱氣也”。衛氣是人體主要的能量載體，對維持人體“適寒溫”具有重要的臨床意義。因此衛氣的留蓄與發散決定著人體體溫的寒熱穩定［11］。衛氣宜行不宜郁，衛郁則化火也。《靈樞·癰疽第十八》言：“不通則衛氣歸之，不得復反，故癰腫”，若衛氣郁結化熱，與血搏結可化毒成癰。因此，衛氣及玄府兩者協調配合對人體體溫恒定及能量代謝具有重要的意義。

1.2.5 轉運神機

《素問·五常政大論》記載：“出入廢則神機化滅，升降息則氣立孤危”，神機和氣立是人體信息與外界交換的重要載體［12］，其流行出入依賴玄府的開闔功能。腦乃元神之居，神識活動之來源，腦玄府保留玄府普遍共性，同時具有強大的神機轉運能力。通過腦玄府開闔，神機以氣血津液為物質載體，在腦各處流動，保持著腦主司神識活動的正常運行。由于衛氣對人寤寐的調控，賦予玄府參與睡眠節律調節的功能。

2 星形膠質細胞

隨著現代腦科學研究的不斷深入，星形膠質細胞在人體中樞神經系統的作用得到明確。星形膠質細胞是中樞神經系統中數量眾多、作用廣泛的一種神經膠質細胞，形態多樣，結構復雜，是神經血管單元中主要的細胞結構之一。大腦中的星形膠質細胞基本功能可概括為4方面：1）參與神經血管耦合，以“橋梁”身份連接神經元與腦血管，依據神經元代謝需求自主可控地調節血管內徑，實現對局部腦區血流量的控制，并參與維持血腦屏障功能；2）參與神經代謝耦合，星形膠質細胞可儲存糖原，將糖原代謝為丙酮酸和乳酸鹽，供給鄰近神經元細胞，并作為能量代謝底物；3）發揮著腦內淋巴循環的基礎作用，控制中樞神經系統平衡，幫助清除大腦多余的細胞外液及代謝廢物，維持腦穩態；4）調節突觸可塑性及突觸傳遞強度，保證人的精神、意識、自主活動。

3 腦玄府與星形膠質細胞相似的調控作用

3.1 調控腦內物質實體

3.1.1 調“血”之流動與絡脈出入

腦玄府對血的調節主要對血空間分布的干預，體現在兩個層面：宏觀層面調節血在腦內外之分布，微觀層面調節血在絡內絡外之出入。一種觀點認為玄府即為絡脈，《形色外診簡摩》記載：“細絡即玄府也”，闡述玄府是絡脈的最小分支。李桂梅等［13］在此基礎上提出腦玄府即為腦中之絡脈。玄府開放、絡脈通利，氣血入腦暢通無阻，發揮對腦髓的充養作用，這種觀點在臨床上得到驗證。王明杰基于玄府理論采用自擬方天蟲定眩丸，開玄通絡，可增加腦血流量供應，改善因供血不足引起的頭暈癥狀［14］。有學者認為，玄府乃絡脈之門戶，是氣血出入絡脈的通道［15-16］。玄府之開闔，調節控制絡脈與外界之聯通，這種觀點實為《黃帝內經》“玄府乃孔竅”觀點的延伸。董麗等［4］從該觀點出發，論述腦玄府與血腦屏障的相關性。胡建芳等［17］研究顯示，通腑法開通玄府可調節血腦屏障通透性，發揮改善大鼠腦缺血再灌注損傷的作用。周紅霞等［18］闡述了芳香開竅類中藥冰片、麝香等，因其具有雙向調玄特性，可發揮對血腦屏障通透性的生理性調節，從而實現對中樞神經系統的干預。

在中樞神經系統中，星形膠質細胞滿足腦玄府具有調控血液的作用。星形膠質細胞在神經血管單元中發揮雙向信號傳導的作用，在神經元與腦血管之間形成有效的雙向信息傳遞。如神經元刺激觸發代謝性谷氨酸受體（mGluR），引起星形膠質細胞Ca2＋活動，促使前列環素E2、花生四烯酸下游代謝產物為神經膠質釋放遞質，并發揮血管舒張效應［19］。除介導血管收縮外，有研究表明，星形膠質細胞具有調節并維持大腦血管張力的作用［20］。腦玄府之開恰似血管之舒張，腦玄府之闔類比血管之收縮。星形膠質細胞是血腦屏障的重要組成部分，對維持血腦屏障的功能完整性至關重要［21-23］。病理情況下，反應性星形膠質細胞通過血管內皮生長因子（VEGF）的釋放破壞局部血腦屏障，增加通透性，允許外周免疫細胞進入［24］。星形膠質細胞可在大腦中發揮促炎和抗炎、招募或限制免疫細胞聚集的雙重作用［25］。由此可見，星形膠質細胞在調控神經血管單元中血液流動及血液中物質出入方面雖無玄府之“形”，卻有玄府之“能”。

3.1.2 調津液之輸布與糟粕代謝

津液泛指人體一切生理性水液，其性稠厚充養腦髓，是謂液。《靈樞·決氣》所言：“谷入氣滿……泄澤，補益腦髓……是謂液”，腦玄府是腦部津液流通的基本通路。血的運行需要脈道，血在脈中，環流不息，運行不止，血不可溢于脈外。因而在腦中，津液發揮了氣血與腦髓之間傳遞的功能，將血中之精微輸布至腦髓，發揮濡養作用。常富業等［26］研究顯示，津液先與血伴行脈中，再由脈入髓，滋血未滋之處，以此為基礎強調腦玄府是腦內氣血循環與津液循環的連接點［16］，使氣血循環得到拓展和延伸。通過腦玄府的開與闔，建立腦內循環的動態互通，以此實現腦髓津液秘排平衡與精微、糟粕的腦內外溝通交換，維持腦髓的正常功能。星形膠質細胞是大腦淋巴系統運作的基礎，水通道蛋白4（AQP4）高表達于星形膠質細胞終足。AQP4不僅通過血腦屏障實現水的滲透性，而且可調節血管周圍空間和腦內淋巴系統與其余部分之間的水交換，具有維持腦內水電解質平衡，排出神經代謝廢物的作用［27］。相關研究表明，通過開通玄府、利水開竅的方法，可抑制腦出血腦水腫大鼠AQP4蛋白表達，緩解腦內氣液流通障礙［28-29］。總之，星形膠質細胞與腦玄府在調控腦內水液交換、代謝方面作用相關。

3.2 調控腦內能量代謝

玄府是衛氣布散肌表，發揮溫養、固護作用的必經通道，衛氣暢達，玄府開闔有度，肌表得以衛外為固。《傷寒法祖·平脈準繩第七》記載：“玄府不開，寒在皮毛……雖受寒而不傷”。《素問·玉機真臟論篇第十九》言：“風寒客于人，使人毫毛畢直，皮膚閉而為熱”。若玄府開闔失司，衛氣流行不暢，則郁而化熱。皮膚玄府與衛氣互相配合，對維持人體體溫恒定具有重要的臨床意義。至于腦者，正常情況下，衛氣與血、津液暢行腦內，溫養濡潤腦髓，若腦玄府開闔失司，氣血流行遲滯，津液布散失常，與衛氣互相摶結，熱邪則生［30］。

星形膠質細胞與神經元之間的代謝耦合，對維持腦內能量代謝穩態具有重要的意義。星形膠質細胞終足表達的葡萄糖轉運蛋白1（GLUT1），促使葡萄糖擴散到星形膠質細胞中，經過星形膠質細胞糖酵解反應后釋放乳酸鹽作為神經元重要的能量代謝底物［31］。大腦所有的能量代謝最終轉化為熱量［32］，這種熱量導致大腦溫度以0.16 ℃/min的速度升高［33］。由于大腦處于顱骨構成的密閉空間中，因此，大腦的溫度取決于腦能量轉換產生的熱量與腦血流排出熱量之間的平衡［34］。血管擴張可增強大腦代謝熱量清除，血管收縮阻礙大腦冷卻［35］。星形膠質細胞可調節神經突觸傳導速率、神經元代謝速率，甚至是腦血流量，因而可發揮對大腦能量代謝的調控作用。

3.3 調控腦內信息轉運

3.3.1 神機與信息傳遞

從哲學方面分析，信息既非物質，也非意識，而是作為物質信息鏈接轉化的中介存在［36］。大腦的思維和意識是一種高級的信息活動，通過神經的興奮與抑制對腦內甚至全身的信息進行處理與傳播［37］，實現腦之思維意識與全身物質實體的交互作用。從中醫學角度分析，《黃帝內經》將人體分“形”與“神”，強調形神一體觀，簡要來講，形指人之肉身實體，在于物質層面，神指人之生命、思維和精神，主要在于意識層面。神機，指神的升降出入運動形式，將物質與意識相互聯系，決定生機與存活，借助氣立實現對人體內外環境的感知與調控，因而，神機屬于信息范疇。

3.3.2 神機轉運功能

《靈樞·經脈》記載：“人始生，先成精，精成而腦髓生”，可見腦髓乃精氣所匯聚，作用舉足輕重。《本草綱目》云：“腦為元神之府”［38］，神識之居處，神機之源流。神識流行腦內，主司全身，宜暢達不宜閉阻。《素問玄機原病式》云：“人之……神識，能為用者，皆由升降出入之通利也，有所閉塞者，不能為用也”。轉運神機，是腦玄府區別于機體其他臟腑玄府的重要功能，腦玄府開闔有序，氣液通利，氣血暢行，神識清明，神機通利，全身臟腑形體可得其所主，任其所能。常富業等［39］認為腦之神機以玄府流通氣液、滲灌氣血為基礎，產生豐富多彩“神機化”。《素問玄機原病式》記載：“氣血宣行，則其中神自清利”。玄府開闔通利太過，神機過亢，則生驚、躁、狂、亂之象，若開闔通利不足，神機失用，則見少神淡漠、疲憊寡言［40］。“開玄”之法在老年癡呆的中醫治療中應用頗多［41-42］。有學者嘗試將玄府理論應用于焦慮癥、抑郁癥等精神疾病中［43-44］。

星形膠質細胞與神經元突觸存在緊密的相互作用，且這種相互作用是高度動態的。首先星形膠質細胞是神經突觸可塑性的主要參與者，其不僅可誘導新的突觸形成，還可對既有突觸進行修剪［45］。星形膠質細胞Ca2＋在調節突觸傳遞和神經興奮性方面發揮著關鍵作用，并顯示出突觸信息處理的整合特性［46］。星形膠質細胞在阿爾茨海默病的發病機制中作用明確，在帕金森病及一些精神疾患（精神分裂癥、重度抑郁癥、雙相情感障礙）的病理過程中同樣發揮著重要作用［47-49］。因此，不管從生理層面或病理層面，腦玄府與星形膠質細胞對腦內神機轉運的相似性和關聯性均具有說服力。

3.3.3 調節睡眠與覺醒

人是自然界的產物，人體陰陽隨著晝夜節律變化而消長，并產生相應的睡眠節律［50］。《靈樞·營衛會生》記載：“衛氣者……先行于四末、分肉、皮膚之間而不休者也；行于陰二十五度，行于陽二十五度，分為晝夜。”衛氣先行于外，通過玄府與外界實現信息和能量的感知與交互，再攜帶信息出陽入陰，實現對陰陽消長及寤寐的調控。若玄府不利，衛氣升降失調、出入失和，以致神機不明，則生不寐［51］。

星形膠質細胞在調節睡眠方面發揮著重要作用。有研究表明，星形膠質細胞在時鐘基因（bmal1、Per1、Per2）表達及三磷酸肌醇（IP3）依賴性Ca2＋與信號傳導的誘導下，表現出對ATP釋放的晝夜節律，從而影響能量代謝及神經膠質活動，實現對大腦睡眠-覺醒節律的調節［52］。星形膠質細胞通過調節神經元N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體和腺苷A1受體的功能，進而調節皮質晝夜節律［53］。從此方面分析，腦玄府與星形膠質細胞在控制大腦的信息傳遞的“開關”方面具有相似作用。

4 小 結

廣義玄府是物質能量和信息流通傳遞的共用通道，因此賦予玄府廣闊的功能內涵。以單一的解剖結構或細胞結構難以將玄府功能囊括。將玄府與臟腑結合，尋找特定臟腑之玄府可能的解剖結構，并在臨床中加以驗證，是玄府理論進一步發展和完善的重要思路。腦玄府與星形膠質細胞雖在形態學關聯較少，但星形膠質細胞具有調節大腦物質能量和信息的雙向作用，與玄府開闔的動態調控功能存在關聯性。因此，尋找中醫結構（玄府、三焦、經絡、穴位等）過程中，應以“形”似為重，還是以“能”同為主？不僅如此，玄府是中醫理論邁向微觀的關鍵一步，可能成為中醫理論現代化的重要突破點。腦玄府的動態開闔，不僅是人體實現腦氣血陰陽平衡的重要作用點，還可能成為中醫藥防治中樞神經系統疑難疾病的方向。

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（收稿日期：2023-01-10）

（本文編輯薛妮）