新型冠狀病毒誘發(fā)抗腎小球基底膜病1例

摘要 報(bào)道1例青年女性新型冠狀病毒感染誘發(fā)的抗腎小球基底膜病，給予反復(fù)血漿置換聯(lián)合血液凈化及激素沖擊等治療好轉(zhuǎn)出院。

關(guān)鍵詞 抗腎小球基底膜病；成人Still病；新型冠狀病毒；免疫紊亂

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.24.034

基金項(xiàng)目 貴州省衛(wèi)健委科研項(xiàng)目（No.gzwkj2021-001）

作者單位 1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院（武漢" 430060）；2.貴陽(yáng)市第一人民醫(yī)院（貴陽(yáng)" 550002）

通訊作者 李紅兵，E-mail：mrbright789@sina.com

引用信息 趙領(lǐng)超，李紅兵，張程.新型冠狀病毒誘發(fā)抗腎小球基底膜病1例［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2023，21（24）：4645-4647.

抗腎小球基底膜（GBM）病是一種免疫復(fù)合物介導(dǎo)的疾病，具有發(fā)病急、病程進(jìn)展快的特點(diǎn)，表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎綜合征，病人可同時(shí)表現(xiàn)為肺炎及咯血等。新型冠狀病毒感染重癥病人也可表現(xiàn)為肺炎、呼吸衰竭及腎功能的急性障礙，因此，若新型冠狀病毒感染病人迅速出現(xiàn)腎功能障礙，需考慮抗GBM病。同時(shí)，感染、干預(yù)免疫的藥物等可誘發(fā)抗GBM病，抗GBM病曾在流感暴發(fā)時(shí)出現(xiàn)小規(guī)模流行，表明病毒感染可觸發(fā)本病。新型冠狀病毒感染可導(dǎo)致免疫與炎癥的紊亂，可能誘發(fā)本病發(fā)生。現(xiàn)報(bào)道1例青年女性新型冠狀病毒感染誘發(fā)的抗GBM病。

1 病例資料

病人，女，26歲，“反復(fù)發(fā)熱1月余”就診，以午后低熱起病，伴咽痛、雙下肢膝關(guān)節(jié)下過(guò)性點(diǎn)狀無(wú)瘙癢皮疹，無(wú)咳嗽、腹痛、腹瀉、尿急、尿痛、關(guān)節(jié)疼痛、頭痛等不適，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮診斷：急性咽炎、急性支氣管炎，予以輸注頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、甲潑尼龍琥珀酸鈉等藥物治療6 d后好轉(zhuǎn)出院。出院后再次出現(xiàn)發(fā)熱并求治于貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，住院期間體溫37.0～40.1 ℃，先后出現(xiàn)咳嗽、胸悶、頭痛、上腹痛、反酸等癥狀，病人白細(xì)胞計(jì)數(shù)由8.91×109/L升至13.36×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)無(wú)明顯升高，C反應(yīng)蛋白由40.31 mg/L升至254.65 mg/L、白細(xì)胞介素-6由18.01 pg/mL升至341.10 pg/mL、降鈣素原無(wú)明顯升高，肌酐由42.1 μmol/L升至295.1 μmol/L、血紅蛋白從111 g/L降至74 g/L，病人發(fā)熱原因未明，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）、類風(fēng)濕因子（RF）陰性，多次結(jié)核檢查陰性；行腰椎穿刺未見(jiàn)異常，此前多次行新型冠狀病毒核酸檢測(cè)結(jié)果陰性，病人仍持續(xù)發(fā)熱，尿量減少（每日300～400 mL），體重減輕3.5 kg。本次入院第3次行新型冠狀核酸檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，遂先后閉環(huán)轉(zhuǎn)入貴陽(yáng)市公共衛(wèi)生救治中心下壩院區(qū)、貴陽(yáng)市方艙醫(yī)院及貴州省將軍山醫(yī)院進(jìn)行診治，查體：體溫36.9 ℃，脈搏94次/min，呼吸20次/min，血氧飽和度96%（未吸氧），血壓118/73 mmHg，體質(zhì)指數(shù)18.03 kg/m2，全身皮膚黏膜無(wú)黃染、出血點(diǎn)及皮疹，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大。咽稍紅，左側(cè)扁桃體Ⅰ度

腫大，甲狀腺未捫及腫大，心肺聽(tīng)診無(wú)異常。腹平軟，肝脾未捫及，脊柱、四肢對(duì)稱無(wú)畸形，活動(dòng)無(wú)障礙，雙下肢無(wú)水腫。

入院后進(jìn)一步完善抗環(huán)瓜氨酸抗體、類風(fēng)濕因子、抗鏈球菌溶血素O、結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)，靜脈血查結(jié)核分枝桿菌DNA、腦脊液找結(jié)核桿菌、血培養(yǎng)、腦脊液培養(yǎng)、真菌檢測(cè)試驗(yàn)（G試驗(yàn)）、半乳甘露聚糖試驗(yàn)（GM試驗(yàn)）、抗核抗體（ANA）譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體，均未見(jiàn)明顯異常。病人白細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)一步升高，最高為19.45×109/L，中性粒細(xì)胞為84.6%，病毒抗體全套（TORCH）RV-IgG 7.37 AU/mL，HSV2-IgG 8.96 AU/mL，CMV-IgG 2.15 AU/mL，復(fù)查均為陰性；補(bǔ)體C 31.55 g/L。呼吸道病原體檢測(cè)：抗流感病毒B型抗體弱陽(yáng)性，抗肺炎支原體抗體陽(yáng)性，抗嗜肺軍團(tuán)菌抗體弱陽(yáng)性；鐵蛋白198.10～497.20 ng/mL。

考慮病人持續(xù)發(fā)熱，一過(guò)性皮疹，白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高，鐵蛋白升高，不排除Still病，予以地塞米松等激素治療，但病人病情惡化，出現(xiàn)胸悶、喘息等癥狀，尿常規(guī)提示紅細(xì)胞27個(gè)/高倍鏡。生化檢測(cè)顯示：纖維蛋白原6.97g/L。D-二聚體4.17g/L、N末端腦鈉肽前體5 730 pg/mL，肌鈣蛋白0.17 ng/mL，血鈉129.8 mmol/L，肝功能輕度異常，肌酐進(jìn)一步升至 359.1 μmol/L，提示心、腎功能惡化。復(fù)查CT示雙側(cè)胸腔積液并雙下肺膨脹不全、貧血、膽囊炎、盆腔積液、雙側(cè)腰背及皮下水腫、腸腔內(nèi)容物較多。心臟彩超：左房稍大，左室舒張功能減低，肺動(dòng)脈瓣及三尖瓣少量反流，心包少量積液。B超顯示雙側(cè)腋窩及腹股溝淋巴結(jié)正常。先后給予阿奇霉素、莫西沙星、利奈唑胺抗感染，奧司他韋、阿昔洛韋抗病毒，連花清瘟膠囊清熱解毒及布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚等退熱治療。給予血漿置換及床旁透析等治療，但病人發(fā)熱無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，腎功能持續(xù)惡化，遂轉(zhuǎn)至貴陽(yáng)市第一人民醫(yī)院龍洞堡院區(qū)治療。

病人持續(xù)發(fā)熱，白細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)一步升高，為20.05×109/L，血紅蛋白降至63 g/L，肌酐559 μmol/L，進(jìn)一步尿培養(yǎng)示屎腸球菌感染。骨髓檢查未提示嗜血現(xiàn)象，不考慮嗜血綜合征；骨髓穿刺提示外鐵增加，內(nèi)鐵減少，考慮鐵利用障礙性貧血，不排除地中海貧血，發(fā)熱時(shí)紅細(xì)胞壽命縮短。根據(jù)病人貧血逐漸加重，腎功能急劇惡化，行抗GBM檢查提示陽(yáng)性，考慮抗GBM病。ANA系列、補(bǔ)體、RF、ANCA相關(guān)檢查正常；甲狀腺功能提示游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、促甲狀腺激素（TSH）降低，游離甲狀腺素（FT4）正常，考慮感染、自身免疫有關(guān)的甲狀腺病態(tài)綜合征。治療：萬(wàn)古霉素聯(lián)合哌拉西林他唑巴坦抗感染，甲潑尼龍沖擊，環(huán)磷腺苷抑制免疫，并進(jìn)行血漿置換聯(lián)合血液凈化治療。經(jīng)上述治療后病人體溫恢復(fù)正常。復(fù)查炎癥指標(biāo)下降，白細(xì)胞計(jì)數(shù)仍高，考慮與激素使用相關(guān)。經(jīng)過(guò)7次血液透析及血漿置換，聯(lián)合3 d激素沖擊及環(huán)磷酰胺抑制免疫，病人各項(xiàng)指標(biāo)基本恢復(fù)正常，新型冠狀核酸復(fù)測(cè)陰性，遂準(zhǔn)予出院，囑繼續(xù)口服潑尼松及環(huán)磷酰胺治療，定期復(fù)診。病人生化指標(biāo)變化見(jiàn)圖1～圖3。

2 討 論

本例病人為青年女性，病程長(zhǎng)達(dá)1月余，以發(fā)熱為主要表現(xiàn)，結(jié)合CT及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，常見(jiàn)病毒及真菌、細(xì)菌、不典型病原體及結(jié)核等，感染經(jīng)多次檢查基本排除；腦脊液檢查無(wú)明顯異常，排除顱內(nèi)感染；無(wú)肺泡出血，不考慮ANCA陰性血管炎。初期有一過(guò)性皮疹，炎癥指標(biāo)逐漸升高，肝功能異常，根據(jù)日本Yamaguchi標(biāo)準(zhǔn)［1-2］，本例病人滿足持續(xù)1周以上的高熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥15×109/L（包括中性粒細(xì)胞≥80%）、典型皮疹等主要標(biāo)準(zhǔn)；同時(shí)滿足咽痛、淋巴結(jié)大、肝功能異常、ANA和RF陰性等次要標(biāo)準(zhǔn)，且血清鐵蛋白升高，但未達(dá)到≥1 250 μg/L等標(biāo)準(zhǔn)［3］，基本排除感染性疾病、惡性腫瘤等導(dǎo)致的發(fā)熱，因此考慮成人Still病。根據(jù)相關(guān)推薦，雖然應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對(duì)控制成人Still病全身癥狀有效［4］，考慮病人合并新型冠狀病毒感染，可能不利于清除病毒，但病人為青年女性，無(wú)免疫抑制等基礎(chǔ)疾病，因此在抗感染、抗病毒前提下予以激素治療。病人使用激素、抗感染及抗病毒等治療后，炎癥指標(biāo)伴隨發(fā)熱進(jìn)一步升高，出現(xiàn)了明顯的心、腎功能損害及貧血，這些表現(xiàn)難以用Still病和新型冠狀病毒感染進(jìn)行解釋。

Still病需排除其他風(fēng)濕性疾病后方可診斷。雖然病人ANCA、ANA、RF等均為陰性，但出現(xiàn)發(fā)熱及多系統(tǒng)（心、肝、腎及多漿膜腔積液）損害，病人前期腎功能正常，此后出現(xiàn)尿中紅細(xì)胞（27個(gè)/高倍鏡），迅速出現(xiàn)腎功能惡化及貧血，需考慮以腎損害為主的系統(tǒng)性疾病，經(jīng)過(guò)多次檢測(cè)，確定病人為抗GBM病。

抗GBM病是一種自身免疫性疾病，是一種罕見(jiàn)的小血管炎，通常伴有或不伴有肺泡出血的急性進(jìn)展性腎小球腎炎。腎活檢顯示為局灶性壞死性毛細(xì)血管外增生性腎小球腎炎和急性腎小管間質(zhì)性腎炎，免疫熒光顯微鏡顯示，沿著腎小球基底膜存在線性IgG［5］。相關(guān)研究表明，感染、干預(yù)免疫的藥物如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）拮抗劑和依那西普等可誘發(fā)本病［6］。抗GBM病曾經(jīng)在流感暴發(fā)時(shí)出現(xiàn)小規(guī)模的流行，表明病毒感染可觸發(fā)本病［7-8］。多項(xiàng)研究表明，新型冠狀病毒感染可能是抗GBM病的致病因素，新型冠狀病毒流行前，抗GBM病發(fā)生率為1.5/100萬(wàn)，新型冠狀病毒流行期間發(fā)病率為8/100萬(wàn)［9-10］。雖然新型冠狀病毒感染重癥和危重癥病人出現(xiàn)腎功能受損，但新型冠狀病毒感染死亡病例的尸檢腎活檢結(jié)果未發(fā)現(xiàn)抗GBM病相關(guān)的壞死性毛細(xì)血管外增生性腎小球腎炎的病理改變［11］。表明無(wú)相關(guān)基礎(chǔ)病的病人新型冠狀病毒感染誘發(fā)的腎功能受損可能與系統(tǒng)性炎癥攻擊或繼發(fā)嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)紊亂有關(guān)，本例病人不符合上述表現(xiàn)，因此，推斷病人腎功能惡化是在免疫紊亂基礎(chǔ)上由其他因素誘發(fā)的抗GBM病。

感染誘發(fā)的抗GBM病有持續(xù)1～8周的非特異性前驅(qū)癥狀，包括呼吸道感染和/或腹瀉的表現(xiàn)，病毒感染引發(fā)針對(duì)基底膜的異常適應(yīng)性免疫反應(yīng)，導(dǎo)致快速進(jìn)展為腎小球腎炎［10］，結(jié)合本病的病程和相關(guān)研究，一過(guò)性皮疹表明病人免疫系統(tǒng)紊亂，為本病的易感人群，病人9月初可能合并新型冠狀病毒感染，誘發(fā)免疫紊亂，導(dǎo)致C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6等急劇升高，引起抗GBM病，此后腎功能迅速惡化，出現(xiàn)貧血，診斷為新型冠狀病毒感染，導(dǎo)致本病發(fā)生及腎功能持續(xù)惡化。

抗GBM病主要的治療策略為高劑量激素沖擊，免疫抑制和血漿置換是治療本病合并新型冠狀病毒感染的重要手段［12］，按此方案治療取得了較好的效果。抗GBM病病人若伴有肺部的損害，新型冠狀病毒感染可疊加肺部炎癥和血管損害，易導(dǎo)致病人不良預(yù)后［13］。本例病人未合并肺部損害，故預(yù)后較好。

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（收稿日期：2023-01-06）

（本文編輯薛妮）