血清MMP-9聯合游離三碘甲狀腺原氨酸對急性ST段抬高型心肌梗死病人預后的預測價值

摘要 目的：探討血清基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）聯合甲狀腺激素預測急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）病人預后的臨床價值。方法：選取2019年6月—2021年1月于蘇州市立醫院東區住院的200例急性STEMI病人，根據主要不良心血管事件（MACE）發生情況將病人分為MACE組和對照組。采用多因素Logistic回歸分析急性STEMI預后的獨立危險因素；分析MMP-9和游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）與MACE其他危險因素的相關性；采用受試者工作特征（ROC）曲線評估MMP-9和FT3對急性STEMI病人MACE發生情況的預測價值，構建病人發生MACE的列線圖預測模型并評價其效能。結果：心肌肌鈣蛋白I（cTnI）≥0.3 μg/L、白細胞計數（WBC）≥10×109/L、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）≥500.00 pg/mL、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≥2.65 mmol/L、MMP-9≥550.00 μg/L、FT3＜2.70 pmol/L均為急性STEMI病人發生MACE的獨立危險因素（P＜0.05）。MMP-9與cTnI、WBC、NT-proBNP和LDL-C呈正相關（P＜0.05），FT3與cTnI、WBC、NT-proBNP和LDL-C呈負相關（P＜0.05）。血清MMP-9和FT3預測急性STEMI病人發生MACE的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.766和0.834，兩者聯合的AUC為0.882（P＜0.001）。結論：血清MMP-9和FT3水平為急性STEMI病人發生MACE的獨立影響因素，對急性STEMI病人預后具有一定的預測價值。

關鍵詞 急性ST段抬高型心肌梗死；基質金屬蛋白酶-9；游離三碘甲狀腺原氨酸；主要不良心血管事件；預測價值

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.24.020

作者單位 南京醫科大學附屬蘇州醫院，蘇州市立醫院（江蘇蘇州" 215026）

通訊作者 張俊，E-mail：zhjun1983@yeah.net

引用信息 錢喆，張俊，葉加寶.血清MMP-9聯合游離三碘甲狀腺原氨酸對急性ST段抬高型心肌梗死病人預后的預測價值［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2023，21（24）：4585-4591.

急性心肌梗死是由于急性血栓形成，引起冠狀動脈血流受阻，導致局部心肌缺血的壞死性疾?。?］。急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）是臨床常見的急性心肌梗死類型，病人心電圖有典型的ST段抬高特征［2］。近年來，我國急性STEMI發病率逐年升高，且伴有嚴重的心律失常和心力衰竭，威脅病人生命［3］。因此尋找靈敏的檢測指標對急性STEMI的診斷、治療和預后均具有重要意義?；|金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）是MMPs家族的重要成員，有研究顯示，MMP-9參與動脈粥樣硬化斑塊形成，在不穩定斑塊中表達增高，心肌梗死發生后幾分鐘內升高，并在心肌梗死1周內保持增高趨勢，也是冠心病發生的潛在危險因素［4］。有研究顯示，甲狀腺功能及相關激素水平與心血管疾病存在著密切關系［5］。甲狀腺功能異常引起血脂代謝紊亂，血管內皮功能下降，凝血功能異常等，進一步導致病情的發展［6］。目前，關于MMP-9或甲狀腺激素對急性STEMI診斷及預后方面研究較少。本研究旨在探討二者對急性STEMI診斷和預后的預測價值，以期為指導急性STEMI的臨床治療提供新的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月—2021年1月蘇州市立醫院東區住院的200例急性STEMI病人，以病人是否發生主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）分為MACE組（80例）和對照組（120例），經皮冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）或冠狀動脈CT進行診斷。本研究經醫院倫理委員會批準，所有病人均自愿參與并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 急性STEMI病人納入標準

符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷及治療指南（2019）》［7］標準診斷：1）缺血性胸痛持續發作≥30 min，含服硝酸甘油不能緩解；2）相鄰至少2個導聯心電圖ST段抬高或新出現完全性左束支阻滯、病理性Q波；3）心臟生物標志物［心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）］數值超過正常上限至少1次；4）影像學資料顯示新的心肌活力喪失或區域性室壁運動異常。于發病12 h內收治入院，并接受經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療。

1.2.2 排除標準

患有冠狀動脈非阻塞性心肌梗死、心力衰竭或外周血管疾病病人；患有急慢性感染性疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎臟疾病及呼吸系統疾??；近3個月曾服用碘劑、糖皮質激素、甲狀腺素等影響甲狀腺激素分泌的藥物；同時或既往患有甲狀腺疾病、嚴重內分泌疾病、血液系統疾病、自身免疫疾病、惡性腫瘤等；病人、家屬因病情危重放棄治療；病歷資料不完整，不能配合研究者。

1.3 方法

1.3.1 基本資料收集

通過電子病歷系統收集所有病人基本資料（年齡、性別、吸煙、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史），病人入院時測量收縮壓、舒張壓、身高、體重，并計算體質指數。吸煙定義為病人規律吸煙，累計超過6個月。糖尿病定義為有典型糖尿病癥狀（多飲、多食、多尿及消瘦），隨機血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）≥7.0 mmol/L或糖耐量試驗在口服75 g葡萄糖負荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L。高血壓定義為未應用高血壓相關藥物，靜息狀態下，在一日內同時間連續2次測量血壓，收縮壓≥140 mmHg或/和舒張壓≥90 mmHg。高脂血癥定義為總膽固醇（total cholesterol，TC）＞5.18 mmol/L或低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）≥3.37 mmol/L或高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）＜1.04 mmol/L或既往明確診斷為高脂血癥。

1.3.2 血液生化指標檢測

急性STEMI病人于發病12 h內入院即刻抽取靜脈血液樣本，乙二胺四乙酸抗凝，并于室溫靜置10 min后，3 000 r/min離心20 min收集上清，置于－80 ℃冰箱待用。采用美思康MC6600型全自動生化分析儀檢測病人血清白細胞計數（WBC）、血紅蛋白、TC、三酰甘油（TG）、LDL-C、HDL-C、FPG；采用酶聯免疫吸附法檢測血清MMP-9水平；采用美國雅培i2000化學發光免疫分析儀與配套試劑盒檢測血清cTnI、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、總三碘甲狀腺原氨酸（TT3）、總甲狀腺素（TT4）、促甲狀腺激素（TSH），檢測時嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3.3 超聲心動圖檢查

由專業超聲醫生于病人入院時進行檢查。病人平臥位或45°左側臥位，采用飛利浦APIQ5型彩色超聲儀，探頭頻率為2.5～3.5 MHz，通過左室長軸切面、左室短軸切面和心尖四腔心切面測量左室舒張末期內徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD），LVEDD正常參考值為男性40～55 mm，女性35～50 mm。采用改良Simpson法測量左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF），取3個心動周期的平均值。LVEF＞55%為正常參考值。

1.4 隨訪

通過電話詢問、門診等對病人進行為期6個月隨訪，以病人發生MACE為觀察終點，MACE為病人在院及隨訪期間發生心因性死亡或充血性心力衰竭、心肌梗死復發、心絞痛、再次血管血運重建等。

1.5 統計學處理

采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析，符合正態分布的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；定性資料以例數、百分比（%）表示，采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸模型分析急性STEMI病人發生MACE的危險因素，受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析相關指標對MACE的預測價值，應用Hosmer-Lemeshow分析評價列線圖的校準度，應用決策曲線評估不同閾值概率下的凈獲益以確定該列線圖模型的臨床實用性。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較（見表1）

2.2 兩組血液生化指標及超聲心動圖指標比較

經年齡校準后，MACE組cTnI、WBC、FPG、LVEDD、TC、LDL-C、NT-proBNP、MMP-9均高于對照組（P＜0.05），FT3及FT4、HDL-C、LVEF均低于對照組（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 急性STEMI病人發生MACE的多因素Logistic回歸分析

以急性STEMI病人是否發生MACE為因變量，將單因素分析中差異有統計學意義的指標作為自變量（自變量賦值：cTnI＜0.3 μg/L＝0，≥0.3 μg/L＝1；WBC＜10×109/L＝0，≥10×109/L＝1；NT-proBNP＜500.00 pg/mL＝0，≥500.00 pg/mL＝1；LDL-C＜2.65 mmol/L＝0，≥2.65 mmol/L＝1；MMP-9＜550.00 μg/L＝0，≥550.00 μg/L＝1；FT3＜2.70 pmol/L＝0，≥2.70 pmol/L＝1），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，cTnI≥0.3 μg/L、WBC≥10×109/L、NT-proBNP≥500.00 pg/mL、LDL-C≥2.65 mmol/L、MMP-9≥550.00 μg/L、FT3＜2.70 pmol/L均為急性STEMI病人發生MACE的獨立危險因素（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 急性STEMI病人血清MMP-9、FT3水平與影響因素的相關性分析

急性STEMI病人血清MMP-9與cTnI、WBC、NT-proBNP和LDL-C均呈正相關（P＜0.05），FT3與cTnI、WBC、NT-proBNP和LDL-C均呈負相關（P＜0.05）。詳見表4、圖1。

2.5 血清MMP-9、FT3預測急性STEMI病人發生MACE的價值

通過ROC曲線分析MMP-9和FT3對急性STEMI病人發生MACE的預測價值，結果顯示，血清MMP-9和FT3預測STEMI病人發生MACE的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.834和0.766（P＜0.001），最佳截斷值分別為580.65 μg/L和2.86 pmol/L；二者聯合預測時AUC為0.882（P＜0.001），診斷價值更高。詳見表5、圖2。

2.6 急性STEMI病人發生MACE預測模型的建立

基于急性STEMI病人發生MACE的影響因素構建列線圖模型，cTnI≥0.3μg/L對應積分為68.21分，WBC≥10×109/L對應積分為49.32分，NT-proBNP≥500.00 pg/mL對應積分為62.15分，LDL-C≥2.65 mmol/L對應積分為52.39分，MMP-9≥550.00 μg/L對應積分為54.26分，FT3＜2.70 pmol/L對應積分為58.86分，所得總分為345.19分，對應值即為急性STEMI病人發生MACE的概率（42.35%）。詳見圖3。

2.7 模型驗證

對列線圖預測模型預測急性STEMI病人發生MACE的區分度和校準度進行評價，AUC為0.825［95%CI（0.712，0.896），P＜0.001］，敏感度為79.83%，特異度為90.72%，預測的區分度較好；Hosmer-Lemeshow分析顯示P＞0.05，校準度較好，詳見圖4。采用臨床決策曲線評價列線圖模型有效性，列線圖預測模型的閾值概率為0.11～0.70時，凈獲益率＞0，列線圖模型預測的有效性較好。詳見圖5。

3 討 論

冠狀動脈血管粥樣硬化斑塊是冠心病的主要“元兇”，這些斑塊多由炎性細胞、脂質和鈣組成，造成冠狀動脈狹窄，當心肌需血與冠狀動脈供血不平衡時，常引起發作性或持續性心絞痛，而急性斑塊破裂促使血栓形成，阻止血流進而導致心肌梗死和死亡。急性STEMI是冠心病中的一種，病情較慢性冠狀動脈疾病兇險，極易引發心力衰竭和猝死［8］。本研究結果顯示，MACE組WBC、TC、LCL-C水平升高，與以往炎癥反應、高脂血癥、高血糖可增加MACE風險的結論［9］一致。cTnI對心肌損傷的敏感度和特異度高，可反映梗死面積和梗死程度，是診斷心肌梗死的首選指標［10］，心肌缺血可增加NT-proBNP釋放，且NT-proBNP增加程度與心肌梗死面積呈正相關［11］，故MACE組cTnI和NT-proBNP高于對照組。心肌惡性事件早期室壁張力升高，導致心肌舒張功能下降，但對收縮功能影響較小［12］。

心室重構是急性STEMI發展為心力衰竭的基本機制，主要由心肌細胞外基質變化引起。心肌中的MMPs可特異性高效降解細胞外基質，影響心室重塑［13］。MMP-9是MMPs家族的重要成員，在血管炎癥反應早期，巨噬細胞、中性粒細胞釋放的腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-6等炎性因子促進MMP-9表達，MMP-9表達升高可降解細胞外基質，導致心肌細胞排列紊亂，間質膠原沉積增加，纖維增粗，纖維化明顯，增加心肌硬度，進而使心室順應性下降，心室重構。另一方面MMP-9可破壞粥樣斑塊穩定性，促使斑塊破裂、血栓形成。MMP-9被認為是影響心血管意外的指標［14］。

急性STEMI病人出現甲狀腺功能減退，且輕度甲狀腺功能不全可增加冠心病全因死亡率。臨床通常以TSH、TT4、TT3、FT3和FT4評價甲狀腺功能。甲狀腺功能減退主要表現為TSH、TT4、TT3水平相對正常，FT3、FT4表達降低［15］。由于TT4、TT3分泌到血液循環后，主要與血漿中甲狀腺素結合球蛋白結合，僅0.05%呈游離狀態，不受甲狀腺結合蛋白的影響，發揮生物活性，由于FT4在外周組織經脫碘形成FT3，因而FT3生物學活性較FT4高5倍，變化顯著且能準確反映甲狀腺功能［15］。心肌梗死發生時，白細胞介素（IL）-6、IL-10等細胞因子釋放增加，影響5′脫碘酶活性，引起外周組織FT4向FT3轉化障礙。FT3對膽固醇代謝有關鍵的調節作用，其表達降低引起TC和LDL-C水平升高，促進粥樣斑塊形成，加速動脈粥樣硬化進程，加劇體內炎癥反應，增加粥樣硬化斑塊不穩定性，斑塊破裂、出血，血小板聚集、血栓形成等，從而導致急性心肌梗死等冠狀動脈事件的發生［5］。

本研究結果顯示，MACE組MMP-9表達升高，FT3、FT4表達降低。可能與發生MACE的病人機體處于應激狀態，炎癥反應增強，導致MMP-9表達升高，甲狀腺功能下降有關。對照組病人是在冠狀動脈狹窄基礎上，心肌負荷增加引起短暫缺血缺氧，呈陣發性發作，管腔完全堵塞的時間更短或血栓已自溶，因此血清MMP-9水平較低，甲狀腺功能正常。本研究多因素Logistic分析結果顯示，cTnI、WBC、NT-proBNP、LDL-C、MMP-9和FT3均是急性STEMI病人發生MACE的獨立影響因素，將MMP-9和FT3與MACE的其他影響因素進行相關性分析，發現MMP-9與cTnI、WBC、NT-proBNP及LDL-C均呈正相關，而FT3與cTnI、WBC、NT-proBNP及LDL-C均呈負相關，推測MMP-9的表達增加與FT3的表達下降均不同程度地參與了MACE進展中斑塊形成與破裂，可一定程度反映冠狀動脈斑塊不穩定性和狹窄程度。

Guo等［16］研究顯示，MMP-9可診斷早期急性STEMI，若MMP-9表達水平降低，可降低病人冠狀動脈粥樣硬化發生率。Zhu等［17］研究表明，較高的MMP-9水平是接受急診PCI心肌梗死病人院內死亡的獨立預測因子。Chen等［18］研究顯示，FT3低水平病人較正常甲狀腺功能病人MACE發生率更高。因此MMP-9和FT3可能與MACE的發生和預后有關。本研究通過ROC曲線分析進一步發現血清MMP-9聯合FT3水平對急性STEMI病人發生MACE具有更高的預測價值。

綜上所述，血清MMP-9和FT3水平可作為急性STEMI病人發生MACE的獨立影響因素，并對急性STEMI病人MACE發生情況具有一定的預測價值，研發調節二者作用的藥物將為急性STEMI的治療開拓領域。

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（收稿日期：2022-06-29）

（本文編輯薛妮）