基于FAERS數(shù)據(jù)庫的魯拉西酮不良事件信號分析

尚 翔,果 偉,朱增燕,周婧琪,劉 威,曹敏娟,姚樹永*

0 引言

魯拉西酮(Lurasidone)是一種具有高選擇性多巴胺D2、5-HT2A及5-HT7受體拮抗作用和5-HT1A部分激動作用的第2代非典型抗精神病藥物[1]。2010年10月,魯拉西酮首先在美國上市,用于治療成人精神分裂癥。FDA隨后相繼批準增加成人雙相障礙I型抑郁發(fā)作、青少年精神分裂癥(13～17歲)和兒童雙相障礙I型抑郁發(fā)作(10～17歲)的適應(yīng)證[2]。2019年1月,魯拉西酮獲批在中國上市,用于治療成人精神分裂癥。相比于大部分非典型抗精神病藥物,魯拉西酮對內(nèi)分泌系統(tǒng)影響小[3],其安全性良好,應(yīng)用愈加廣泛。然而,魯拉西酮在我國上市使用時間較短,還存在黑框警告,可能會增加老年癡呆患者的死亡率以及增加自殺觀念和行為[4]。本研究通過對美國FDA不良事件報告系統(tǒng)(FDA adverse events reporting system,FAERS)中魯拉西酮相關(guān)風險信號進行挖掘,旨在為臨床工作者提供更全面的魯拉西酮的安全性數(shù)據(jù),進而提高安全用藥水平。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本研究數(shù)據(jù)來自FAERS數(shù)據(jù)庫中上報的不良事件。檢索FAERS數(shù)據(jù)庫中首要懷疑藥物為魯拉西酮,檢索詞為藥品通用名“Lurasidone”及商品名“ LATUDAO”,時間段為2010年第4季度至2022年第3季度的不良事件報告。

1.2 數(shù)據(jù)清洗 根據(jù)FDA所推薦的去重方法[5],按照CASEID、FDA_DT、PRIMARYID的順序進行排序,當CASEID重復時,選擇最新FDA_DT,當CASEID和FDA_DT相同時,選擇更高的PRIMARYID。整理去重后的數(shù)據(jù),按國際醫(yī)學用語詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)術(shù)語對不良事件報告中的首選術(shù)語(Preferred term,PT)和主系統(tǒng)器官分類(System organ class,SOC)進行國際術(shù)語標準化和漢化編碼。

1.3 數(shù)據(jù)分析 該研究采用比例失衡法中的報告比值比法(Reporting odds ratio,ROR)和比例報告比值比法(Proportional reporting ratio,PRR)進行分析(公式見表1)。其原理是在提取的數(shù)據(jù)庫中,當特定藥物的某一不良事件發(fā)生比例明顯高于數(shù)據(jù)庫的背景頻率,且達到某一閾值或標準時,就認為生成了1個信號[6]。兩種方法均基于四格表(見表2)。通過設(shè)定閾值,將 ROR法中95%置信區(qū)間(Confidence interval,CI)下限>1、報告數(shù)≥3例以及PRR法報告數(shù)≥3例、PRR 95%CI下限>1時,提示陽性信號[7-8]。所有數(shù)據(jù)通過使用SAS 9.4和Microsoft Excel 2019 軟件完成。

表1 ROR與PRR公式及閾值

表2 比例失衡法四格表

2 結(jié)果

2.1 魯拉西酮不良事件報告基本信息 2010年第4季度至2022年第3季度(共 48個季度),檢索到以魯拉西酮為首要懷疑藥物的不良事件報告共13 302份,男3 186例(23.95%)、女7 005例(52.66%),性別未知3 111例(23.39%)。年齡以18～59歲(32.49%)較多,上報者大部分為醫(yī)療專員(79.8%)。不良事件報告的年份分布、年齡分布、上報人群見表3。

2.2 風險信號檢測結(jié)果

2.2.1 PT信號 13 302份不良事件報告中,共挖掘出2 155個PT,報告數(shù)排名前50位的PT如表4所示。排在首位的是精神病類PT(焦慮、失眠、抑郁、躁動、躁狂、激越等),其次是全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)PT(感受異常、疲勞、難受、哭泣等)以及各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病PT(嗜睡、震顫、遲發(fā)性運動障礙、靜坐不能等)。報告中出現(xiàn)了說明書中未列出的信號,如感受異常、記憶受損、體重降低和多汗。因為 MedDRA醫(yī)學詞典中的術(shù)語納入所有醫(yī)學和健康類術(shù)語,而有些術(shù)語不屬于藥品不良事件的范疇(如超說明書使用、藥物無效和產(chǎn)品漏用問題等)。

2.2.2 SOC信號 對PT進行SOC分類排序,共涉及21個SOC。魯拉西酮相關(guān)不良事件報告的主要SOC為精神病類(10 341例),其次為各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病(5 934例)、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)(5 529例)、各類損傷/中毒及操作并發(fā)癥(3 585例)、胃腸系統(tǒng)疾病(2 387例)等。見表5。

表3 魯拉西酮不良事件報告的基本情況

表4 排名前50位的魯拉西酮相關(guān)不良事件報告的PT

表5 魯拉西酮相關(guān)不良事件風險信號的SOC分類

3 討論

魯拉西酮是在我國新近上市的非典型抗精神病藥物,現(xiàn)已被批準用于治療青少年(13～17歲)和成人精神分裂癥以及成人和10～17歲雙相障礙Ⅰ型抑郁發(fā)作[9]。由于魯拉西酮在我國上市時間晚,醫(yī)務(wù)人員對其安全性仍缺乏較全面的認識。本研究是國內(nèi)首次通過使用FAERS數(shù)據(jù)庫對魯拉西酮的不良事件進行挖掘并分析原因。

本研究顯示,魯拉西酮所致不良事件的研究中,排在首位的是精神病性系統(tǒng)相關(guān)表現(xiàn)(如失眠、躁狂、激越等),這可能由多種原因造成。雙盲試驗以及薈萃分析顯示,魯拉西酮治療雙相障礙和其他精神疾病具有中度的有效性[10-11]。大型系統(tǒng)評價結(jié)果表明,魯拉西酮等大多數(shù)抗精神病藥物能夠改善急性期精神分裂癥患者的總體癥狀、陰性和陽性癥狀、抑郁癥狀及認知功能,但氯氮平、氨磺必利、奧氮平和利培酮對精神分裂癥患者的總體癥狀改善顯著優(yōu)于其他抗精神病藥物[12],而魯拉西酮與其余藥物差異很小。既往研究認為,低劑量魯拉西酮對中樞多巴胺D2受體占有率低,抗精神病效果不佳[13]。此外,在臨床應(yīng)用中,魯拉西酮還存在超說明書用藥情況,可能會影響對藥物治療效果的判斷。上述情況可能會導致療效不佳而使患者出現(xiàn)失眠、狂躁和激越等精神病性癥狀的表現(xiàn)。藥品說明書黑框警告中提示的增加自殺想法和自殺行為亦有報告(占比1.97%)。研究表明,治療抑郁的藥物均有增加自殺發(fā)生率的風險[14],但隨著處方劑量的增加,自殺率明顯下降[15]。魯拉西酮可用于治療成人和10～17歲雙相障礙Ⅰ型抑郁發(fā)作患者。因此,在使用魯拉西酮初始低劑量治療此類疾病時,應(yīng)監(jiān)測患者狀態(tài),防止自殺事件的發(fā)生。通過數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn),魯拉西酮報告較多的不良事件還有錐體外系反應(yīng)(震顫、靜坐不能、遲發(fā)性運動障礙等)。魯拉西酮說明書中將錐體外系反應(yīng)列為治療中常見的副作用。兩項網(wǎng)狀meta分析結(jié)果顯示,魯拉西酮與其他非典型抗精神病藥物在錐體外系反應(yīng)的發(fā)生率方面沒有顯著差異[16],但魯拉西酮在治療劑量下發(fā)生錐體外系反應(yīng)的風險是安慰劑的2～4倍[17],魯拉西酮引起靜坐不能的風險可能超過其他非典型抗精神病藥物[18-19]。有報道,1例魯拉西酮誘發(fā)肌張力障礙后,伴發(fā)明顯的喉痙攣和眼動危象[20]。因此,在臨床使用魯拉西酮時,應(yīng)特別關(guān)注該藥可能引發(fā)的錐體外系反應(yīng)。

在短期或長期使用魯拉西酮治療精神分裂癥時,對患者代謝系統(tǒng)影響的風險低于奧氮平、利培酮和喹硫平[21],在大樣本回顧性的真實世界研究中也得出類似的結(jié)論[22]。盡管數(shù)據(jù)庫中有體重增加的報告,并且有研究顯示魯拉西酮會引起體重增加或體重指數(shù)升高[23-24],但其作用溫和,對患者的影響較小。近期研究發(fā)現(xiàn),魯拉西酮可能會引起泌乳素輕度升高,但是將其他抗精神病藥物(可引起泌乳素水平增高的藥物)換用魯拉西酮治療后,患者原本增高的泌乳素水平反而下降[25-26],提示魯拉西酮對泌乳素的影響可能較為有限。

對于數(shù)據(jù)庫中存在但說明書并未列出的不良事件,如體重降低,可能是患者服用魯拉西酮后,出現(xiàn)惡心、嘔吐情況,導致食欲下降而發(fā)生體重降低。其他未列出的不良事件,如感受異常、頭痛、記憶受損和多汗,目前尚無相關(guān)臨床報道。此外,精神障礙癥狀表現(xiàn)的多樣性和復雜性以及上報者的主觀判斷,可能會對上報不良事件的準確性產(chǎn)生影響,后期還需要在臨床中進一步研究證實。

綜上,在使用魯拉西酮治療的過程中,應(yīng)密切關(guān)注患者的體征表現(xiàn),尤其是出現(xiàn)精神類不良事件時,應(yīng)及時采取措施,保證治療的有效性與安全性。此外,魯拉西酮引發(fā)錐體外系的風險仍不容忽視,尤其是靜坐不能的發(fā)生,應(yīng)及早發(fā)現(xiàn),及時處理。但FAERS數(shù)據(jù)庫多是來自于歐美國家的自發(fā)性呈報,同時報告的信息缺失較多,如性別、年齡等,這有可能會導致結(jié)果出現(xiàn)偏倚,后續(xù)仍然需要更多真實世界的研究證實。