替吉奧仿制藥與原研藥療效與安全性的真實(shí)世界研究

王 可,董憲喆,王之舟,馮英楠,莊 偉,欒家杰,孔樹佳,岳小林*,張 蘭*

0 引言

胃癌是我國最主要的癌癥病種之一,其發(fā)病率在我國居惡性腫瘤第3位[1]。根據(jù)國際癌癥研究中心數(shù)據(jù),2020年我國胃癌的死亡率為15.9/10萬,遠(yuǎn)高于全球水平(7.7/10萬)[2]。胃癌早期常無特異的癥狀和體征,大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是進(jìn)展期[3]。替吉奧是一種復(fù)方制劑,它是氟尿嘧啶衍生物,其活性成分包括替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西[4],可用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃癌的姑息化療、新輔助化療和術(shù)后輔助化療等[5]。

替吉奧原研藥(商品名：愛斯萬)由日本大鵬藥品生產(chǎn),且于2009年在我國上市。目前替吉奧仿制藥的生產(chǎn)企業(yè)有江蘇恒瑞醫(yī)藥、齊魯制藥、山東新時(shí)代藥業(yè)。2020年5月第二批國家集中帶量采購中選藥品中包含了替吉奧,大大降低了胃癌患者的用藥負(fù)擔(dān)。帶量采購政策的重要基礎(chǔ)是中選藥品已經(jīng)通過了與原研藥的一致性評(píng)價(jià)[6],但由于研究人群病理生理狀態(tài)的不同以及患者在真實(shí)診療環(huán)境中用藥情況的不同,中選藥品與原研藥是否真實(shí)等效需更多研究證實(shí)[7]。受國家醫(yī)保局委托,本研究對(duì)比了集中帶量采購中選替吉奧仿制藥與原研藥在真實(shí)世界中的療效與安全性,為臨床應(yīng)用提供客觀依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 研究對(duì)象選自2019年1月1日至2021年12月31日在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院和云南省腫瘤醫(yī)院使用替吉奧原研(大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn))或仿制藥(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司、齊魯制藥有限公司生產(chǎn))治療的住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：因治療胃癌使用替吉奧的住院患者;排除標(biāo)準(zhǔn)：無法從病歷系統(tǒng)中提取到關(guān)鍵數(shù)據(jù)的病例。本研究通過首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(批件號(hào)：臨研審[2022]063號(hào))。

1.2 方法 通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)調(diào)取數(shù)據(jù),收集患者的年齡、性別、身高、體重、是否有醫(yī)保、吸煙史、飲酒史、腫瘤家族史等基本信息,患者診斷、胃癌分期、是否手術(shù)、病程、合并慢性病、癌癥是否轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)、腫瘤標(biāo)志物和血紅蛋白檢驗(yàn)值等疾病信息,以及含替吉奧的治療方案、化療方式、療程數(shù)等用藥信息及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 分析指標(biāo) 療效：分別比較兩組患者使用原研藥與仿制藥開始治療前及使用含替吉奧治療方案2個(gè)療程后糖類抗原19-9(CA19-9)、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA72-4)、血紅蛋白檢驗(yàn)值的差異。比較兩組患者使用含替吉奧治療方案至隨訪結(jié)束是否復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及無進(jìn)展生存時(shí)間。隨訪時(shí)間截至2022年3月31日。無進(jìn)展生存時(shí)間指從治療開始至疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或患者死亡的時(shí)間。

安全性：提取兩組患者含替吉奧治療方案化療期間的不良反應(yīng),比較兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率和因不良反應(yīng)停藥的情況。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 共收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者758例。比較使用替吉奧原研藥及仿制藥兩組患者的基本情況,見表1。原研藥組男44例,女19例,平均年齡為(63.03±11.16)歲,胃癌分期IV期患者19例(30.2%);手術(shù)患者38例(60.3%)。仿制藥(江蘇恒瑞)組男236例,女74例,平均年齡(65.62±9.42)歲,胃癌分期IV期患者61例(19.7%),手術(shù)患者230例(74.2%)。兩組患者在體重、體表面積、醫(yī)療類型、吸煙史、是否進(jìn)行手術(shù)、合并慢性病和病程方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。仿制藥(齊魯制藥)組男275例,女110例,平均年齡(59.44±11.31)歲,胃癌分期IV期患者141例(36.6%),手術(shù)患者245例(63.6%)。兩組患者在年齡、體重、體表面積、醫(yī)療類型、吸煙史、飲酒史、合并慢性病方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 藥物應(yīng)用情況 比較使用替吉奧原研藥及仿制藥兩組患者的藥物應(yīng)用情況,見表1。患者采用的化療方式有姑息化療、術(shù)后輔助化療、新輔助化療和介入治療。仿制藥(江蘇恒瑞)組患者采用術(shù)后輔助化療方式的患者占比為71.3%,高于原研藥組的52.4%,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002),含替吉奧方案以替吉奧聯(lián)合其他化療藥為主,聯(lián)合用藥情況及使用療程數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與原研藥組相比,仿制藥(齊魯制藥)組采用術(shù)后輔助化療方式的患者占比為58.2%,高于原研藥組的52.4%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。含替吉奧方案聯(lián)合用藥情況兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.437),但中位使用療程數(shù)仿制藥(齊魯制藥)組高于原研藥組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.011)。

表1 仿制藥(江蘇恒瑞和齊魯制藥)組和原研藥組患者基本情況及藥物應(yīng)用情況

2.3 安全性比較 選擇年齡、性別、身高、體重、體表面積、醫(yī)保類型、有無吸煙史、飲酒史、腫瘤家族史、腫瘤分期、是否手術(shù)、病程、有無慢病進(jìn)行1∶3 PSM后,原研藥與仿制藥(江蘇恒瑞)組患者的基本情況見表2-1。匹配后兩組患者的基本情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究含替吉奧的治療方案使用過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心嘔吐等胃腸道不適以及白細(xì)胞減少等骨髓抑制。原研藥組不良反應(yīng)發(fā)生率為30.8%(12/39),仿制藥(江蘇恒瑞)組不良反應(yīng)發(fā)生率為23.6%(17/72),兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.412)。原研藥組因不良反應(yīng)停藥發(fā)生率為5.1%(2/39),仿制藥(江蘇恒瑞)組因不良反應(yīng)停藥的發(fā)生率為1.4%(1/72),兩組差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.585)。

匹配后原研藥組與仿制藥(齊魯制藥)組患者的基本情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2-2。原研藥組不良反應(yīng)發(fā)生率為21.8%(12/55),仿制藥(齊魯制藥)組不良反應(yīng)發(fā)生率為32.5%(38/117),兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.151)。原研藥組因不良反應(yīng)停藥發(fā)生率為3.6%(2/55),仿制藥(齊魯制藥)組未發(fā)生因不良反應(yīng)停藥的案例,兩組差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.189)。

2.4 療效比較 原研藥與仿制藥(江蘇恒瑞)組1∶3 PSM匹配后的111例患者中僅有20例有到隨訪截止時(shí)間的治療記錄,其中原研藥組11例,仿制藥組9例。原研藥組中位無進(jìn)展生存時(shí)間為9個(gè)月,仿制藥組中位無進(jìn)展生存時(shí)間為6個(gè)月,兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.319)。此外,至隨訪結(jié)束,兩組復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3-1。原研藥與仿制藥(齊魯制藥)組1∶3 PSM匹配后的172例患者中僅有32例有到隨訪截止時(shí)間的治療記錄,其中原研藥組13例,仿制藥組19例。原研藥組中位無進(jìn)展生存時(shí)間為7個(gè)月,仿制藥組中位無進(jìn)展生存時(shí)間為8個(gè)月,兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.940)。此外,至隨訪結(jié)束,復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3-2。

原研藥與仿制藥(江蘇恒瑞)組373例患者中僅有204例患者同時(shí)有治療前以及治療2個(gè)療程后CA19-9、CEA、CA72-4或血紅蛋白的檢驗(yàn)結(jié)果。經(jīng)過1∶3 PSM后,該亞組原研藥與仿制藥(江蘇恒瑞)組的基本情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表4-1。治療前CA19-9的達(dá)標(biāo)率原研藥組為75.9%(22/29),仿制藥(江蘇恒瑞)組為89.7%(35/39),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.228);治療2個(gè)療程后,CA19-9達(dá)標(biāo)率原研藥組為79.3%(23/29),仿制藥(江蘇恒瑞)組為89.7%(35/39),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.392)。治療前CEA的達(dá)標(biāo)率原研藥組為69.0%(20/29),仿制藥(江蘇恒瑞)組為87.2%(34/39),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.066);治療2個(gè)療程后,CEA達(dá)標(biāo)率原研藥組為69.0%(20/29),仿制藥(江蘇恒瑞)組為84.6%(33/39),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.124)。CA72-4仿制藥(江蘇恒瑞)組僅2例患者有治療前及治療2個(gè)療程后的結(jié)果,因樣本量原因與原研藥未進(jìn)行對(duì)比。兩組CA19-9、CEA、血紅蛋白的檢驗(yàn)值在治療前和治療2個(gè)療程后差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表4-2。

原研藥與仿制藥(齊魯制藥)組484例患者中有326例患者同時(shí)有治療前以及治療2個(gè)療程后CA19-9、CEA、CA72-4或血紅蛋白的檢驗(yàn)結(jié)果。經(jīng)過1∶3 PSM后,該亞組原研藥與仿制藥(齊魯制藥)組的基本情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表5-1。治療前CA19-9的達(dá)標(biāo)率原研藥組為77.8%(35/45),仿制藥(齊魯制藥)組為81.3%(39/48),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.678);治療2個(gè)療程后,CA19-9達(dá)標(biāo)率原研藥組為77.8%(35/45),仿制藥(齊魯制藥)組為87.5%(42/48),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.214)。治療前CEA的達(dá)標(biāo)率原研藥組為62.2%(28/45),仿制藥(齊魯制藥)組為71.4%(35/49),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.343);治療2個(gè)療程后,CEA達(dá)標(biāo)率原研藥組為64.4%(29/45),仿制藥(齊魯制藥)組為65.3%(32/49),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.930)。治療前CA72-4的達(dá)標(biāo)率原研藥組為77.3%(34/44),仿制藥(齊魯制藥)組為68.8%(33/48),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.359);治療2個(gè)療程后,CA72-4達(dá)標(biāo)率原研藥組為68.2%(30/44),仿制藥(齊魯制藥)組為66.7%(32/48),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.877)。兩組CA19-9、CEA、CA72-4、血紅蛋白的檢驗(yàn)值在治療前和治療2個(gè)療程后差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表5-2。

表2-1 1∶3傾向性評(píng)分匹配后仿制藥(江蘇恒瑞)組與原研藥組患者的基本情況比較

表2-2 1∶3傾向性評(píng)分匹配后仿制藥(齊魯制藥)組與原研藥組患者的基本情況比較

表3-1 仿制藥(江蘇恒瑞)組與原研藥患者治療有效性比較

表3-2 仿制藥(齊魯制藥)組與原研藥患者治療有效性比較

表4-1 仿制藥(江蘇恒瑞)與原研藥組1∶3傾向性評(píng)分匹配后有檢驗(yàn)值患者的基本情況比較

表4-2 仿制藥(江蘇恒瑞)組與原研藥組檢驗(yàn)指標(biāo)的比較

表5-1 仿制藥(齊魯制藥)與原研藥組1∶3傾向性評(píng)分匹配后有檢驗(yàn)值患者的基本情況比較

表5-2 仿制藥(齊魯制藥)組與原研藥組檢驗(yàn)指標(biāo)的比較

3 討論

國家藥品集中帶量采購政策的實(shí)施,通過“帶量采購、以量換價(jià)”,大幅降低中選藥品價(jià)格,顯著減輕了患者的用藥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[9-10]。2019年首批中選藥品在全國11個(gè)城市進(jìn)行了集中帶量采購,且相關(guān)研究已證實(shí)了其療效與安全性與原研藥相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。替吉奧作為第2批帶量采購中選藥品,既往研究報(bào)道了其仿制藥與原研藥的藥代動(dòng)力學(xué)和生物等效性情況[11-12],但缺少對(duì)臨床療效和安全性的直接比較結(jié)果。本研究收集了3個(gè)研究中心使用替吉奧原研藥或中選仿制藥的病例信息,分析在真實(shí)世界中二者的療效與安全性差異,研究結(jié)果對(duì)帶量采購中選藥物的臨床應(yīng)用具有重要參考意義。

本研究中江蘇恒瑞和齊魯制藥生產(chǎn)的仿制藥分別與原研藥組患者在體重、醫(yī)保類型、合并慢性病等多項(xiàng)基本情況組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。采用傾向性評(píng)分匹配后,原研藥組與仿制藥組患者的基本情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,基線可比,有效減少了偏倚和混雜因素的影響,使得研究結(jié)果更可靠[13]。各組的化療方式均以術(shù)后輔助化療占比最高,該方式適用于手術(shù)后胃癌病理分期為II期及III期的患者[3],與各組患者胃癌分期大部分為II～I(xiàn)II期分布一致,但仿制藥組采用術(shù)后輔助化療的患者比例高于原研藥組。本研究通過將胃癌分期作為傾向性評(píng)分匹配因素之一進(jìn)行匹配,避免了原研藥組與仿制藥組因患者胃癌的疾病嚴(yán)重程度不同造成對(duì)療效和安全性評(píng)估的偏差。此外,本研究各組患者含替吉奧治療方案均以聯(lián)合用藥為主,且仿制藥組與原研藥組聯(lián)合用藥情況無顯著差異。各組含替吉奧治療方案中位使用療程數(shù)均在2個(gè)療程及以上。原研藥組與仿制藥組患者的藥物應(yīng)用情況的差異對(duì)評(píng)估2個(gè)療程含替吉奧治療方案的療效與安全性影響較小。

腫瘤標(biāo)志物廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的臨床診斷以及預(yù)后的評(píng)估。其中,CA19-9、CEA和CA72-4是臨床上評(píng)估胃癌患者預(yù)后及化療療效的常用指標(biāo)[14-15]。本研究結(jié)果顯示,原研藥組與仿制藥組患者在治療前及治療2個(gè)療程后,CA19-9、CEA和CA72-4的水平及達(dá)標(biāo)率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示兩個(gè)廠家的中標(biāo)替吉奧仿制藥與原研藥在療效方面沒有明顯差異。胃癌患者隨著疾病進(jìn)展,因腫瘤消耗、骨髓浸潤等因素,可能導(dǎo)致血紅蛋白降低,既往研究報(bào)道了含替吉奧治療方案有助于減緩血紅蛋白水平的降低[16]。因此,本研究比較了兩組血紅蛋白水平的變化情況,結(jié)果顯示,治療前和治療2個(gè)療程后,原研藥與仿制藥組血紅蛋白水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,進(jìn)一步提示了兩組在療效方面沒有明顯差異。本研究也觀察了兩組使用含替吉奧治療方案至隨訪結(jié)束復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率及無進(jìn)展生存時(shí)間療效指標(biāo),但最終納入分析的病例較少,仍需收集更大樣本得出可靠結(jié)果。安全性方面,本研究原研藥與仿制藥兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率和因不良反應(yīng)停藥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示中標(biāo)仿制和原研替吉奧在安全性方面沒有明顯差異。

本研究基于真實(shí)世界數(shù)據(jù),分析了替吉奧中選仿制藥與原研藥療效與安全性的差異,采用PSM,有效控制了混雜變量,減少了偏倚。但也存在一些局限,本研究為回顧性研究,研究數(shù)據(jù)從醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)中收集,由于電子病歷記錄的不全面,可能低估了不良反應(yīng)發(fā)生率,且無法收集到直接療效指標(biāo),如治療緩解率等。另外,本研究由3個(gè)研究中心完成,收集2019年至2021年使用替吉奧的住院病例,已通過對(duì)數(shù)據(jù)提取者進(jìn)行培訓(xùn),使用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表以及由各中心進(jìn)行數(shù)據(jù)質(zhì)控等措施減少偏倚,但收集的各組病例匹配前基線不可比,根據(jù)數(shù)據(jù)情況匹配處理后,納入分析的樣本仍較少,需進(jìn)行大樣本多中心的研究驗(yàn)證本研究的結(jié)論。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。