冠脈內應用地爾硫 聯合替羅非班對急性ST 段抬高型心肌梗死患者急診介入療效的影響

劉彥銘，趙建

1 平頂山市第二人民醫院心血管內科，平頂山 467000；2 河南省人民醫院心血管內科，鄭州 450003

急性ST 段抬高型心肌梗死（acute ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）是 心血管內科常見急危重癥，是由于冠狀動脈（簡稱冠脈）斑塊破裂引起血栓形成導致管腔急性閉塞，冠脈內血流急劇減少甚至中斷，進而造成供血區域心肌出現急性缺血性壞死，心電圖可見ST 段抬高［1］。經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）能快速開通梗死相關動脈（infarct related artery，IRA），改善心肌血液灌注，從而挽救患者瀕死的心肌，是目前治療STEMI最直接有效的手段［2］。然而隨著PCI 的廣泛使用，臨床發現盡管冠脈造影顯示心外膜血管已開通，但部分患者仍存在心肌組織無灌注或灌注不良，即出現無復流現象，導致不良預后的發生風險明顯增加［3］。替羅非班是一種可逆性非肽類血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，能迅速阻斷血小板聚集通路，從而抑制血小板聚集，將其應用于PCI 術中能有效改善冠脈血流［4］。地爾硫 是苯噻氮 類鈣拮抗劑，具有擴張冠脈、緩解微血管痙攣、改善心肌微循環與血流灌注等作用，可用于PCI 術中無復流的治療［5］。地爾硫 與替羅非班目前均被應用于PCI 術中，但關于二者于冠脈內聯合使用的臨床報道較少。為進一步探討冠脈內注射地爾硫 聯合替羅非班在STEMI 患者PCI 中的應用價值，本研究對某院2019～2020 年收治的擬行急診PCI 治療的STEMI患者于冠脈內應用地爾硫 聯合替羅非班進行治療，并與冠脈內單用替羅非班作對照研究。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院2019 年1 月～2020 年12 月收治的擬行急診PCI 治療的STEMI 患者180 例作為研究對象。采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組90 例。觀察組：男性53 例，女性37 例；年齡41～79 歲，平均年齡（64.27±7.30）歲。對照組：男性56 例，女性34 例；年齡43～80 歲，平均年齡（63.46±7.89）歲。兩組患者一般資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會批準（PD04-016），且患者知情并簽署知情同意書。

納入標準：

（1）參照《急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2019）》［6］中STEMI 的診斷標準，診斷為STEMI 者。①典型癥狀：胸骨后或心前區壓榨性疼痛（通常超過10～20min）。②心電圖：特征性心電圖表現為ST 段弓背向上型抬高，可伴病理性Q 波、R 波減低，多伴對應導聯鏡像性ST 段壓低。早期多無特征性心電圖表現，主要表現為超急性T波改變和（或）ST 段斜直型升高，發展為ST-T融合，伴對應導聯鏡像性ST 段壓低。③肌鈣蛋白Ⅰ（cardiac troponin Ⅰ，cTnⅠ）和（或）肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme MB，CKMB）升高≥正常值上限2 倍。

（2）具有急診PCI 指征者。

（3）年齡40～80 歲者。

（4）發病至就診時間＜12h 者。

（5）一般狀況良好，可耐受PCI 治療者。

（6）Killip 分級為Ⅰ～Ⅱ級者［7］。

排除標準：①其他類型心肌梗死者。②PCI 術前已接受過溶栓治療者。③伴有精神疾病或認知功能障礙者。④左主干病變者。⑤伴心源性休克、心臟驟停者。⑥肝腎等重要臟器功能障礙者。⑦伴室間隔穿孔、心臟游離壁破裂等心肌梗死機械并發癥者。⑧合并血液系統疾病或自身免疫性疾病者。⑨既往有腦卒中、心肌梗死或PCI 史者。⑩合并嚴重創傷、全身感染性疾病者。

1.2 治療方法

術前口服負荷量阿司匹林片（四川升和藥業股份有限公司，國藥準字H51021052，規格0.3g，產 品 批 號20181105、20200107）300mg+ 替 格瑞洛片（深圳信立泰藥業股份有限公司，國藥準字H20183320，規格90mg，產品批號1810165、2001237）180mg。視情況應用他汀類藥物、硝酸類藥物、血管緊張素轉化酶抑制劑、β受體阻滯劑等。常規經橈動脈或股動脈路徑行冠脈造影，明確IRA。①若IRA 初始心肌梗死溶栓（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）試驗血流分級≥1 級，對照組直接于冠脈內注射鹽酸替羅非班注射用濃溶液［魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H20090328，規格50ml∶12.5mg（按C22H36N2O5S計），產品批號201810153、201912174］10μg/kg，再以0.15μg/（kg·min）持續靜脈泵入至術后36h。觀察組在對照組基礎上于冠脈內給予注射用鹽酸地爾硫 （哈爾濱三聯藥業股份有限公司，國藥準字H20045789，規格10mg，產品批號1809084、1911124）稀釋液8ml（藥物濃度為125μg/ml）。②若IRA 初始TIMI 血流分級為0 級，先植入導絲，導絲通過罪犯血管后，若TIMI 血流分級≥1 級，按照以上方法給藥，再行PCI 治療；若仍為0 級，先行血栓抽吸，再按照以上方法給藥，再行PCI 治療，如有必要植入支架。術中靜脈注射肝素鈉注射液（陜西博森生物制藥股份集團有限公司，國藥準字H61020230，規格2ml∶1000單位）100U/kg，急診PCI 僅干預IRA。術后常規口服給予阿司匹林片+替格瑞洛片，其中阿司匹林片100mg/次，qd；替格瑞洛片90mg/次，bid，長期服用。低分子肝素抗凝3 天，視情況給予他汀類藥物、硝酸類藥物等。對于并發高血壓、糖尿病者，應積極控制血壓、血糖。

1.3 觀察指標

（1）心肌血流灌注情況：觀察PCI 術前與術后即刻冠脈造影圖像，由2 位經驗豐富的介入醫師進行TIMI 血流分級、TIMI 心肌灌注分級（TIMI myocardial perfusion grading，TMPG）評估。TIMI血流分級：①0 級：無灌注，血管完全閉塞，遠端血管無前向血流。②1 級：滲透而無灌注，少量造影劑通過閉塞部位，遠端血管充盈不全。③2 級：部分灌注，冠脈遠端可被造影劑完全充盈，但造影劑前向充盈與清除速度和正常冠脈相比明顯減緩。④3 級：完全灌注，造影劑可完全充盈近端血管，且充盈與清除迅速。其中TIMI 0～1 級為無復流。TMPG 分級：①0 級：心肌未顯影，無造影劑灌注。②1 級：有半點心肌顯影，可見造影劑密度，心肌充盈與排空很慢，造影劑滯留至下一次造影，時間約30s。③2 級：造影劑密度不對稱，心肌局部灌注，心肌充盈與排空慢，造影劑滯留時間＞3 個心動周期，但在30s 內。④3 級：心肌完全再灌注，心肌顯影或造影劑密度正常，與對側非梗死動脈不相上下，心肌充盈與排空正常，無造影劑滯留。校正的TIMI 血 流 幀 數（corrected TIMI frame count，cTFC）：急診PCI 術后即刻冠脈造影檢查時，計算完全顯影所需顯影幀數，因心臟冠脈長度可影響cTFC，故對左前降支cTFC/1.7 進行校正。cTFC越大提示心肌灌注越好。

（2）心電圖ST 段回落：急診PCI 術后2h 進行心電圖監測，完全回落為ST 段回落＞70%，部分回落為30%＜ST 段回落≤70%，無回落為ST 段回落≤30%。

（3）心肌酶譜：分別于術前和術后7 天采集受試者外周靜脈血5ml，使用L-450 低速離心機（上海江東儀器有限公司），以4℃、3000 r/min 離心15min，取上清液，置于-70℃冰箱中保存待測。血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）、CK-MB 水平分別使用乳酸底物法、磷酸肌酸底物法和化學發光法測定，試劑盒均購自北京科美生物，操作均按說明書。

（4）院內出血事件：參照TIMI 出血分級標準進行評估。主要出血：大量出血需輸血≥4U 或致命性出血，如顱內出血、腹膜后出血或其他臨床可見明顯出血（包含影像學診斷），血紅蛋白（hemoglobin，Hb）下降≥50g/L；小出血：臨床可見出血（包含影像學診斷），Hb 下降≥30～50g/L；輕微出血：臨床可見出血（包含影像學診斷），Hb 下降＜30g/L。

（5）主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）：比較急診PCI 術后6 個月內MACE 發生情況，包括靶血管再次重建、心功能不全加重、頑固性心絞痛、支架內血栓形成、非致命性心肌梗死、心源性休克、死亡等。

1.4 統計學分析

采用SPSS25.0 軟件進行數據統計學分析。計量資料以±s 表示，組內與組間兩兩相比分別行配對與獨立樣本t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗，等級資料行秩和檢驗。P＜0.05 為具有統計學差異。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較

觀察組患者發病至就診時間5～12h，平均發病至就診時間（7.84±1.59）h；IRA：前降支39 例，回旋支19 例，右冠脈32 例；合并危險因素：高血壓病史64 例，糖尿病病史35 例，吸煙史50 例；Killip 分級：Ⅰ級39 例，Ⅱ級51 例。對照組：男性56 例，女性34 例；年齡43～80 歲，平均年齡（63.46±7.89）歲；發病至就診時間6～12h，平均發病至就診時間（7.67±1.62）h；IRA：前降支36 例，回旋支20 例，右冠脈34 例；合并危險因素：高血壓病史61 例，糖尿病病史37 例，吸煙史52 例；Killip 分級：Ⅰ級42 例，Ⅱ級48 例。兩組基線資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者PCI 前后TIMI 血流分級比較

兩組患者PCI 術前TIMI 血流分級比較無統計學差異（P＞0.05）；PCI 術后TIMI 血流分級升高的病例數均較術前增多（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者PCI 前后TIMI 血流分級比較 n=90，n（%）

2.3 兩組患者PCI 前后TMPG 分級比較

兩組患者PCI 術前TMPG 分級比較無統計學差異（P＞0.05）；PCI 術后TMPG 分級升高的病例數均較術前增多（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者PCI 前后TMPG 分級比較 n=90，n（%）

2.4 兩組患者PCI 術后即刻cTFC、無復流和ST 段完全回落率比較

觀察組患者PCI 術后即刻cTFC、無復流率低于對照組（P＜0.05），ST 段完全回落率高于對照組（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者PCI 術后即刻cTFC、無復流和ST 段完全回落率比較 n=90，±s，n（%）

表3 兩組患者PCI 術后即刻cTFC、無復流和ST 段完全回落率比較 n=90，±s，n（%）

CCTFC：校正的TIMI 血流中負數；與對照組相比，a：P＜0.05

組別 cTFC（幀） 無復流 ST 段完全回落對照組 30.85±6.96 7（7.78） 77（85.56）觀察組 22.74±5.22a 1（1.11）a 88（97.78）a t/χ2 值 8.844 4.709 8.800 P 值 ＜0.001 0.030 0.003

2.5 兩組患者PCI 前后心肌酶譜水平比較

兩 組 患 者PCI 術 后7 天 血 清LDH、CK 和CK-MB 水平較術前降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者PCI 前后心肌酶譜水平比較 n=90，±s，U/L

表4 兩組患者PCI 前后心肌酶譜水平比較 n=90，±s，U/L

LDH CK CK-MB術前 術后7 天 術前 術后7 天 術前 術后7 天對照組 679.84±30.75 486.32±27.02a 196.79±20.84 107.24±15.03a 205.37±23.45 172.45±16.20a組別

2.6 兩組患者院內出血事件比較

兩組患者均有出血發生，但均未見主要出血事件。觀察組出血事件發生率［6（6.67%）］低于對照組［5（5.56%）］，無統計學差異（P＞0.05）（表5）。

表5 兩組院內出血事件比較 n=90，n（%）

續表

2.7 兩組患者術后6 個月內MACE 情況比較

術后6 個月內，觀察組患者MACE 發生率（5.56%）低于對照組（17.78%，P＜0.05）（表6）。

表6 兩組患者術后6 個月內MACE 情況比較 n=90，n（%）

3 討論

近年來，隨著我國人口老齡化問題的加劇以及人們生活飲食習慣的改變，使得冠心病發病率逐年升高且發病年齡趨于年輕化。STEMI 是冠心病的常見嚴重類型，具有較高的致殘率與致死率。STEMI是在冠脈粥樣硬化基礎上發生斑塊破裂，引起血管內皮損傷，血小板聚集，形成血栓，導致冠脈管腔狹窄乃至閉塞，對于心肌急性缺血導致局部壞死，患者可表現出劇烈胸骨后或心前區壓榨性疼痛，經口服硝酸甘油無法緩解，如不及時治療，隨著病情發展可進一步出現惡性心律失常、室顫、心源性休克等，危及患者生命［8］。STEMI 發病后，早期對IRA 實施血運重建，恢復心肌再灌注，是救治的關鍵［9］。藥物溶栓是STEMI 的常用方法之一，盡管能實現IRA 再通，但不能實現微循環開放的最大化，治療后部分患者胸痛癥狀仍無法緩解，遠期觀察患者的心功能也得不到明顯改善。近年來，隨著介入技術的日益成熟，PCI 被廣泛應用于臨床，因其能迅速疏通IRA，恢復冠脈血流，目前已成為STEMI 急診再灌注治療的標準方案，大多數患者均可從急診PCI 中獲益［10］。然而，仍然存在部分患者即使通過急診PCI 開通了IRA，因受到IRA血栓負荷重、機體處于高凝狀態、PCI 術中支架貼壁不良、損傷內皮、遠端微栓塞形成、心肌組織再灌注損傷等多種因素的影響，可出現慢血流或無復流現象，在STEMI 急診PCI 中無復流的發生率可達10%～30%。PCI 過程中出現冠脈無復流可延長心肌血供恢復時間，損傷心肌微循環，導致術后心肌梗死發生風險增加，或使心肌梗死面積擴大，不利于患者預后。研究顯示［11］，無復流作為PCI 術后嚴重并發癥，可使支架內血栓、左心室重構、心功能下降、心源性休克等不良事件發生率增加，是STEMI 急診PCI 不良預后的重要預測因子。因此，在行急診PCI 治療時，如何防治心肌再灌注不良、冠脈無復流，改善心肌血流灌注，是保證STEMI患者急診PCI 療效以及預后的關鍵。

冠脈無復流的發生機制復雜，包括微血管痙攣、內皮損傷、血栓栓塞、炎性反應以及氧化應激等。針對其發生機制，目前常用的防治藥物有硝普鈉、替羅非班、維拉帕米、尼可地爾、地爾硫 等。由于冠脈無復流的發生機制復雜，可能由多種機制共同作用產生，因此單一藥物治療可能作用有限。冠脈內聯合用藥已成為防治PCI 術后無復流的重要手段，目前臨床報道的聯合用藥方案有硝普鈉聯合替羅非班、尼可地爾聯合替羅非班、硝普鈉聯合重組人尿激酶、罌粟堿聯合替羅非班等［12-13］。替羅非班是一種高特異性血小板GP Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，可抑制血小板GP Ⅱb/Ⅲa 受體和纖維蛋白原結合，通過作用于血小板聚集的最后通路，可有效抗血小板交聯和血小板聚集，進而對血栓形成起到抑制作用。研究表明［14］，行PCI 治療的STEMI 患者于冠脈內應用替羅非班能有效提高IRA 局部血藥濃度，增強抗血小板作用，減少術后MACE 的發生。但替羅非班對于解除微血管痙攣、改善心肌灌注與心肌微循環效果較有限。地爾硫 是一種鈣離子通道拮抗劑，可通過減少心肌細胞膜上鉀離子通道開放數量，減少鈣離子內流，改善心肌細胞鈣超載狀態，進而保護心肌細胞［15］。地爾硫 應用于STEMI 急診PCI 中的作用機制主要是其能擴張冠脈，松弛血管平滑肌，促進內皮細胞生成一氧化氮（nitric oxide，NO），增加NO 的釋放，從而有助于解除冠脈痙攣，增加血流速度，改善心肌血供。其對血小板聚集也可起到抑制作用，能改善缺血心肌的血流灌注。替羅非班與地爾硫 在PCI 冠脈內應用均有報道，但關于二者聯合使用的相關報道較少。

TIMI 血流分級能反映患者的心外膜血流灌注，TMPG 分級以及cTFC 幀數則能反映冠脈微血管血流灌注情況［16］。本研究通過對比兩組患者PCI 前后TIMI 血流分級與TMPG 分級，得出觀察組PCI術后TIMI 3 級的比例可達到90.00%，TMPG 3 級的比例高達92.22%，高于對照組PCI 術后TIMI 3級的比例（66.67%）和TMPG 3 級的比例（72.22%）。且 觀 察 組PCI 術 后 即 刻cTFC 為（22.74±5.22）幀，低于對照組。STEMI 患者心電圖ST 段回落表明損傷的心肌得到恢復，抬高的ST 段完全回落至基線水平，提示心肌再灌注成功。本研究中，觀察組的ST 段完全回落率可達97.78%，而對照組為85.56%，觀察組高于對照組。上述結果表明，急診PCI 過程中于冠脈內應用地爾硫 聯合替羅非班，能有效改善STEMI 患者心肌灌注效果，可能是地爾硫 聯合替羅非班能發揮協同作用，冠脈內注射能迅速增加局部血藥濃度，起到更明顯的抗血小板聚集作用，改善心肌血流灌注與心肌微循環。同時，本研究中觀察組PCI 術后無復流率為1.11%，明顯低于單用替羅非班組（7.78%）。心肌酶譜是反映心肌損傷程度的重要指標，發生心肌梗死或行心臟手術治療均可導致心肌細胞損害，造成心肌酶譜水平異常升高［17］。本研究結果顯示，兩組患者PCI 術后7 天血清LDH、CK 和CK-MB 水平均較術前降低，均以觀察組的下降更為顯著。提示冠脈內應用地爾硫 聯合替羅非班相對于單用替羅非班能更有效地降低STEMI 患者急診PCI 術后心肌酶譜水平，減輕心肌損害程度。其原因在于聯合用藥能進一步改善患者心肌灌注水平與心肌微循環，減少心肌缺血性損傷。本研究通過對兩組患者進行6 個月的隨訪發現，觀察組MACE 發生率（5.56%）低于對照組（17.78%）。提示冠脈內應用地爾硫 聯合替羅非班能有效減少STEMI 患者急診PCI 術后MACE的發生，其原因可能是地爾硫 能抑制鈣離子內流，改善心肌細胞鈣超載狀態，可以起到保護心肌作用。

綜上所述，于冠脈內應用地爾硫 聯合替羅非班相對于單用替羅非班能更有效地改善STEMI 患者急診PCI 術后的心肌灌注水平，減少無復流現象的發生，且患者的心肌酶譜水平更低，心肌損害更輕，術后MACE 發生率更低，患者預后更好。本研究為單中心、小樣本的單盲隨機對照臨床試驗，樣本量相對較少，仍有一些局限與不足。且PCI 術后隨訪6 個月，相對較短。未來還需要更多高質量、大樣本、多中心的雙盲隨機對照臨床試驗對本研究的結果與結論加以驗證和補充，為臨床上急診PCI 冠脈內應用地爾硫 聯合替羅非班治療STEMI 提供參考依據。