T2DM合并非酒精性脂肪性肝病伴進展性肝纖維化患者血清抵抗素和TyG指數變化及其臨床意義探討*

趙玲玲,王貝貝,姚勇利,鄭有花,李亞楠

2型糖尿病(T2DM)指因胰島素抵抗或/和胰島素分泌不足所引發的糖代謝紊亂性疾病。近年來,隨著人們飲食結構和生活方式的改變,T2DM發病率呈逐年升高趨勢[1,2]。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)為臨床常見的代謝應激性肝臟疾病,好發于肥胖人群。NAFLD的發病率逐年升高,隨著疾病的進展可轉變為脂肪性肝炎、肝硬化和肝癌[3]。相關研究報道[4],T2DM合并NAFLD發病率較單純T2DM或單純NAFLD發病率高,推測T2DM與NAFLD兩者可能存在一定的關聯。T2DM患者往往更易發生NAFLD及進展為肝纖維化和肝硬化。因此,對T2DM合并NAFLD伴有進展性肝纖維化進行早期識別具有重要的意義。目前,臨床上尚缺乏對T2DM合并NAFLD是否伴有進展性肝纖維化發生進行預測的理想指標,亟需進行尋找。血清抵抗素和三酰甘油葡萄糖(TyG)指數兩者均與肝纖維化的發生有關[5,6],但目前血清抵抗素和TyG指數在T2DM合并NAFLD患者的變化規律尚不清楚。本研究檢測了T2DM合并NAFLD患者血清抵抗素和TyG指數變化,并探討了應用其診斷進展性肝纖維化的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2019年3月～2022年2月青海省人民醫院收治的T2DM合并NAFLD患者204例,男112例,女92例;年齡為29～63歲,平均年齡為(42.9±8.7)歲。體質指數(body mass index,BMI)為23.8～33.3 kg/m2,平均為(26.6±3.2)kg/m2。T2DM診斷參考《2012年糖尿病診療指南》[7]的標準,NAFLD診斷依據《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[8],糖尿病病程為0.5～11年,平均為(5.1±1.8)年。排除標準:(1)重要臟器功能障礙;(2)精神或神經系統疾病;(3)合并風濕免疫系統疾病;(4)慢性感染;(5)合并糖尿病急性并發癥;(6)病毒性肝炎、藥物性肝損傷或自身免疫性肝病;(7)妊娠或哺乳期女性。本研究經我院醫學倫理委員會批準同意,患者簽署知情同意書。

1.2 血清抵抗素和TyG指數測定 采集空腹外周靜脈血5 mL,2800 r/m離心10 min,分離血清,置于-20℃冰箱中保存待測。采用ELISA法檢測血清抵抗素水平,常規檢測空腹三酰甘油和空腹血糖(上海藍基生物科技有限公司),并計算TyG指數,即TyG指數=(空腹三酰甘油×空腹血糖)/2

1.3 肝纖維化評估 依據NAFLD纖維化評分(NFS)標準[9],NFS=-1.675+0.037×年齡+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×空腹血糖受損(是=1,否=0)+0.99×天冬氨酸氨基轉移酶(AST)/丙氨酸氨基轉移酶(ALT)×血小板(×109/L)-0.66×白蛋白(g/dL)。NFS>0.676被定義為進展性肝纖維化,NFS≤0.676則被定義為非進展性肝纖維化。

1.4 臨床資料收集 收集性別、年齡、BMI、糖尿病病程、是否合并基礎疾病(高血壓、高血脂癥)、空腹血糖、餐后2 h血糖(2h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、尿素氮、血肌酐、估算的腎小球濾過率(eGFR)。

2 結果

2.1 T2DM合并NAFLD患者進展性肝纖維化檢出情況 在204例T2DM合并NAFLD患者中檢出伴有進展性肝纖維化患者31例(15.2%)。

2.2 兩組臨床資料及血清抵抗素和TyG指數比較 進展性肝纖維化組與非進展性肝纖維化組在年齡、糖尿病病程、血清抵抗素、TyG指數、HOMA-IR和eGFR方面存在顯著性差異(P<0.05,表1)。

表1 兩組臨床資料、血清抵抗素和TyG指數比較

2.3 影響T2DM合并NAFLD患者進展性肝纖維化發生的多因素分析 以年齡、糖尿病病程、HOMA-IR、eGFR、血清抵抗素和TyG指數為自變量(賦值為實際值),以是否發生進展性肝纖維化為因變量(發生=1,未發生=0),進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示,年齡、血清抵抗素和TyG指數均為影響T2DM合并NAFLD患者發生進展性肝纖維化的獨立危險因素(P<0.05,表2)。

表2 影響T2DM合并NAFLD患者進展性肝纖維化發生的Logistic回歸分析

2.4 應用血清抵抗素和TyG指數評估T2DM合并NAFLD患者存在進展性肝纖維化的效能分析情況 經ROC曲線分析顯示,血清抵抗素聯合TyG指數預測T2DM合并NAFLD患者存在進展性肝纖維化的特異性較高(圖1、表3)。

表3 血清抵抗素聯合TyG指數評估T2DM合并NAFLD患者存在進展性肝纖維化的效能分析

圖1 血清抵抗素聯合TyG指數評估患者存在進展性肝纖維化的ROC分析

3 討論

NAFLD是臨床常見的肝病之一。據有關研究報道[10-13],NAFLD在T2DM患者中患病率高達75%左右。合并NAFLD的T2DM患者更易發生脂肪性肝炎和肝纖維化,可增加心腦血管疾病和肝臟相關死亡的發生風險。故高度重視T2DM合并NAFLD患者肝病進展,并對肝纖維化的發生進行預測意義重大[14,15]。本研究通過對T2DM合并NAFLD患者血清抵抗素和TyG指數變化探討了其預測進展性肝纖維化的臨床意義,結果令人欣慰,對指導臨床管理該類患者具有重要的參考價值。

本組T2DM合并NAFLD患者進展性肝纖維化檢出率為15.2%,提示T2DM合并NAFLD患者進展性肝纖維化檢出率較高。本研究結果顯示,進展性肝纖維化組年齡、糖尿病病程、血清抵抗素水平、HOMA-IR和TyG指數顯著高于或長于非進展性肝纖維化組,而eGFR則顯著低于非進展性肝纖維化組。經多因素Logistic回歸分析顯示,年齡、血清抵抗素和TyG指數均為影響T2DM合并NAFLD患者進展性肝纖維化發生的獨立危險因素。在年齡較大的T2DM合并NAFLD患者,由于病程長、免疫力降低、合并基礎疾病等影響,易加速疾病進展,進而導致進展性肝纖維化的發生。血清抵抗素是有兩段92個氨基酸多肽組成的二聚體,通過Cys26進行二硫鍵的連接。抵抗素可能是肥胖和胰島素抵抗之間的重要鏈接[16,17],其可能參與T2DM合并NAFLD患者疾病的發生發展,其水平升高可增加T2DM合并NAFLD患者進展性肝纖維化的發生風險。TyG指數為一種簡單可靠的胰島素抵抗替代指標,與T2DM、代謝綜合征等疾病的發病有關,其水平升高可提高肝纖維化的發生風險[18]。故在臨床上需控制以上因素對T2DM合并NAFLD患者的影響,以降低進展性肝纖維化的發生率。本研究經ROC曲線分析結果顯示,血清抵抗素、TyG指數或兩者聯合預測T2DM合并NAFLD患者進展性肝纖維化發生的AUCs分別為0.702、0.753和0.891,提示血清抵抗素與TyG指數聯合預測的效能較高。抵抗素為一種富含半胱氨酸的分泌性蛋白,其與T2DM的發病相關,并參與肝纖維化的發生發展[19,20]。TyG指數可反映機體胰島素抵抗狀況,其可通過影響炎癥反應狀態和細胞胰島素抵抗共同參與T2DM合并NAFLD患者的疾病進展[21]。故應用血清抵抗素與TyG指數聯合預測T2DM合并NAFLD患者進展性肝纖維化發生的效能較高。

綜上所述,血清抵抗素和TyG指數與T2DM合并NAFLD患者進展性肝纖維化發生有關,應用血清抵抗素與TyG指數聯合預測T2DM合并NAFLD患者進展性肝纖維化發生的效能較高。建議在臨床上加強對T2DM合并NAFLD患者血清抵抗素和TyG指數進行監測,以便及早發現進展性肝纖維化的存在,積極作出合理的干預和管理,對延緩疾病進展有很大的幫助,使患者獲益。