布地奈德治療熊去氧膽酸治療不應答的原發性膽汁性膽管炎患者療效及血清氧化應激指標的變化*

何學元,馬建勛,楊屹立,張 敏,潘新民

原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)是具有起病隱匿、病情進展緩慢等特點的肝內膽汁淤積性疾病,多見于中老年女性[1, 2]。在現階段,對PBC的發病機制研究成為熱點,遺傳和環境因素等綜合作用導致的自身免疫反應是發病的主要原因[3]。PBC患者初期無典型的癥狀,隨著病情進展,患者以黃疸、皮膚瘙癢、食欲降低和血清抗線粒體抗體陽性等表現為主。若診治不及時,PBC可進展為肝硬化和肝功能衰竭[4, 5]。目前,以改善臨床癥狀、促進肝功能恢復和阻止疾病進展是治療PBC的主要目的。熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)能有效阻止肝組織病理學病變進展、改善生存質量。研究顯示,UDCA作為一線治療藥物,部分患者對其治療應答效果并未達到預期[6]。有關PBC臨床診療指南認為布地奈德可作為治療UDCA不應答的非肝硬化PBC患者的治療藥物之一[7]。UDCA聯合布地奈德能改善PBC患者血清肝酶學和延緩組織學進展[8]。本研究應用布地奈德治療對UDCA治療不應答的非肝硬化PBC患者,觀察了療效及血清氧化應激反應指標的變化,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2019年2月～2022年2月我院收治的PBC患者76例,男12例,女64例;年齡為36～65歲,平均年齡為(49.5±6.7)歲。PBC診斷符合《原發性膽汁性膽管炎診斷和治療共識(2015年)》[9]的標準,均經影像學和肝臟硬度測定(LSM)診斷,未發展至肝硬化的患者。納入患者均接受UDCA治療1年以上,評估為不應答(血清膽紅素超過1 mg/dL或ALP或AST>1.5×正常值上限)。排除標準:①自發性細菌性腹膜炎、消化道出血、肝腎綜合征、肝性腦病;②對治療藥物不耐受者;③存在肝臟手術史、藥物濫用史者;④近6個月行其他治療者;⑤病毒性肝炎、藥物性肝損傷、血色病、酒精性肝病、遺傳代謝性肝病、自身免疫性肝炎、肝外膽管梗阻;⑥處于妊娠或哺乳期;⑦存在心血管、內分泌、泌尿或呼吸系統嚴重疾病;⑧精神疾病、認知功能嚴重障礙。采用隨機數字表法將患者分為對照組38例和觀察組38例,兩組一般資料比較無統計學差異(P>0.05),具有可比性。患者簽署知情同意書,本研究經我院醫學倫理委員會審核、通過。

1.2 治療方法 給予對照組UDCA(安徽云鵬制藥有限公司,H34022404)15 mg.kg-1.d-1,分2次口服,連續治療觀察24 w;觀察組在此治療基礎上聯合布地奈德(阿斯利康公司)3 mg口服,2次/d,連續治療觀察24 w。

1.3 指標檢測 使用日立公司的7600型全自動生化分析儀檢測血生化指標;采用ELISA法檢測血清白細胞介素-2(interleukin, IL-2)、IL-6、IL-10、丙二醛(malondialdehyde, MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、血紅素加氧酶-1(hemeoxygenase-1, HO-1)和核因子相關因子2(nuclear factor-related factor 2,Nrf2,上海科華生物技術公司);采用免疫比濁法檢測血漿免疫球蛋白M(immune globulin M,IgM)、IgG和IgA(歐蒙醫學實驗診斷公司)。

2 結果

2.1 兩組肝功能指標比較 入組時,兩組血清ALT、TBIL、GGT和ALP水平無統計學差異(P>0.05);在治療24 w末,觀察組血清TBIL、GGT和ALP水平顯著低于對照組(P<0.05,表1)。

表1 兩組肝功能指標比較

2.2 兩組血清細胞因子水平比較 入組時,兩組血清IL-2、IL-6和IL-10水平無統計學差異(P>0.05);在治療24 w末,觀察組血清IL-2和IL-10水平顯著高于,而血清IL-6水平顯著低于對照組(P<0.05,表2)。

表2 兩組血清細胞因子水平比較

2.3 兩組血漿免疫球蛋白水平比較 入組時,兩組血漿IgM、IgG和IgA水平無統計學差異(P>0.05);在治療24 w末,觀察組血漿IgM、IgG和IgA水平顯著低于對照組(P<0.05,表3)。

表3 兩組血漿免疫球蛋白水平比較

2.4 兩組血清氧化應激指標比較 入組時,兩組血清MDA、SOD、HO-1和Nrf2水平無統計學差異(P>0.05);在治療24 w末,觀察組血清SOD、HO-1和Nrf2水平顯著高于對照組,而血清MDA水平顯著低于對照組(P<0.05,表4)。

表4 兩組血清氧化應激指標比較

3 討論

PBC會影響肝內小葉間膽管功能,引起小膽管非化膿性炎癥,導致肝內膽汁淤積,使肝細胞內堆積大量膽汁酸,促進炎癥介質大量釋放,而炎癥介質水平增加又會提高活性氧含量,導致氧化劑侵入肝細胞,加重肝內細胞氧化應激反應,從而造成膽管上皮細胞和肝臟細胞損傷[10, 11]。膽管功能損傷又會增加膽汁淤積程度,最終形成惡性循環,加重PBC病情進展。在PBC晚期,患者還會出現失代償期肝硬化的表現,如大量腹水、門脈高壓癥、脾腫大等,嚴重者甚至發生肝衰竭。現階段,臨床治療PBC以促進膽汁排泄、抗纖維化和免疫調節的綜合方案為主。UDCA可以改善膽汁分泌及排泄,從而保護肝細胞功能[12]。美國食品藥品監督管理局將UDCA批準作為PBC的一線藥物。UDCA具有抗氧化、抗炎和免疫調節等作用,屬于非細胞毒性的親水性膽酸分子[13]。UDCA作為膽汁代謝調節藥物,能促進膽管細胞及肝細胞功能恢復,加快內源性膽汁酸排泄,避免疏水性膽汁酸對膽管細胞的損傷[14, 15]。近年來的研究表明,UDCA能有效改善PBC患者膽汁淤積程度,改善肝功能,控制病情進展,延緩組織學病理病變,從而延長生存時間[16]。但30%～40%患者對UDCA治療的生化學應答較差,而UDCA不應答患者進展為肝硬化的風險增加,生存率降低[17]。有診療指南推薦將布地奈德作為治療PBC的藥物,用于治療對UDCA不應答的非肝硬化PBC患者[18]。

本研究發現,在治療24 w末觀察組GGT、TBIL、ALP水平顯著低于對照組,表明應用布地奈德治療UDCA不應答的非肝硬化PBC患者能促進肝功能的恢復。本研究還發現,隨著肝功能指標恢復,觀察組血清IL-2、IL-6、IL-10水平顯著改變,提示布地奈德治療UDCA不應答的非肝硬化PBC患者能調節細胞因子表達,改善機體炎癥反應。布地奈德具有半衰期長、生物利用度高等優點[19]。布地奈德作為高效糖皮質激素,具有良好的抗炎作用,可以減少前列腺素釋放,改善炎癥因子合成及釋放,降低炎癥因子含量,減輕膽管上皮細胞炎性損傷,從而避免加重肝功能損傷。既往研究結果也證實,布地奈德能抑制IL-6等炎癥因子水平,保護膽管上皮細胞[20]。PBC屬于自身免疫性疾病,會影響患者體液及細胞免疫功能。有報道顯示免疫球蛋白在PBC病情進展過程中起著免疫損傷和免疫調節作用[21, 22]。本研究還發現,觀察組血漿IgM、IgG、IgA水平顯著低于對照組,說明布地奈德治療UDCA不應答的非肝硬化PBC患者能調節患者免疫功能狀態。一般認為,布地奈德可以有效穩定PBC患者病情,避免機體炎癥反應加重,緩解體液及細胞免疫功能損傷,從而降低免疫球蛋白水平。

臨床研究顯示,由于PBC患者自身免疫功能紊亂易發生炎癥應激反應,破壞機體氧化及抗氧化平衡,導致機體處于過氧化狀態,釋放過量活性氧等氧化產物,從而引起肝細胞及肝內小膽管損傷,促進肝細胞凋亡,加重病情進展[23, 24]。因此,現階段治療PBC時會考慮如何緩解機體氧化應激狀態。HO-1和Nrf2通路與慢性肝病的發生發展密切相關。PBC患者膽汁酸含量遠高于健康人群,過量膽汁酸會引起機體氧化應激反應,產生脂質過氧化物,造成Nrf2通路激活[25]。Nrf2受氧化應激信號影響能結合抗氧化反應元件,從而影響Nrf2相關通路下游抗氧酶HO-1的表達,從而發揮抗炎及抗氧化作用,避免肝細胞損傷。可見,氧化應激是PBC發病的重要因素,檢測血清MDA、SOD、HO-1和Nrf2水平對評估布地奈德治療能緩解UDCA不應答的非肝硬化PBC患者的效果具有重要價值。