血漿纖維蛋白原水平預測乙型肝炎肝硬化患者內鏡治療后食管胃靜脈曲張再出血風險效能分析*

葉絲陶,黃曉銓,陳世耀

食管胃靜脈曲張破裂出血(EVB)是失代償期肝硬化的嚴重并發癥之一。首次EVB停止后,1 a和2 a再出血發生率為60%和70%,病死率高達33%[1]。因此,預防再出血至關重要。內鏡下治療是EVB二級預防的重要手段,主要方法包括內鏡下食管靜脈曲張套扎術、內鏡下硬化劑注射術和內鏡下胃靜脈曲張組織膠注射術[1,2]。然而,部分患者在內鏡治療后仍會發生再出血。纖維蛋白原主要在肝臟合成,其半衰期為3～4天[3]。血漿纖維蛋白原水平約為200～400 mg/dL,是血漿中水平最高的凝血因子[4]。近年來,纖維蛋白原水平在評估肝硬化患者出血方面的潛在作用越來越被重視[5]。美國胃腸病協會(American Gastroenterological Association,AGA)推薦對于活動性出血或計劃開展高風險手術的肝硬化患者,應使纖維蛋白原水平≥120 mg/dL,以改善凝血功能[5]。目前,有關纖維蛋白原與肝硬化患者出血相關性研究方面只著眼于高風險手術操作前的出血風險評估[5,6],尚無證據證明纖維蛋白原水平與EVB或內鏡治療后再出血之間的關系[2,7]。本研究是一項回顧性隊列研究,通過分析乙型肝炎肝硬化并發EVB患者接受內鏡治療后預防再出血的臨床資料,探討了血漿纖維蛋白原水平預測治療后1 a再出血的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年1月～2017年10月復旦大學附屬中山醫院診治的乙型肝炎肝硬化并發EVB患者,經臨床資料、影像學檢查或肝穿刺診斷為肝硬化,血清HBV標志物和HBV DNA陽性或者既往有明確的慢性乙型肝炎(CHB)病史,存在靜脈曲張破裂出血史,胃鏡檢查明確存在食管和/或胃靜脈曲張[8,9]。依據腹部多普勒超聲和門靜脈血管CTA診斷門靜脈血栓[10]。納入患者均為首次接受內鏡治療。排除標準:(1)合并惡性腫瘤;(2)丙型肝炎、酒精性和自身免疫性肝病引起的肝硬化;(3)合并有循環/血液/呼吸系統等嚴重危及生命的疾病;(4)近3個月使用過冷沉淀等血液制品治療。本研究遵循的程序符合2013年《世界醫學協會赫爾辛基宣言》修訂版的要求,本研究經復旦大學附屬中山醫院醫學倫理委員會批準(編號:B2015-133R)。

1.2 臨床資料收集 收集患者入院時一般資料、既往合并糖尿病、高血壓、脾切除史、應用非選擇性β受體阻滯劑(NSBB)、實驗室檢查的血常規、血生物化學指標、凝血功能指標、腹部超聲、門靜脈血管CTA,計算Child-Pugh評分和MELD-Na+評分。主要結局指標為再出血。再出血的定義為出血控制后再次有臨床意義的活動性出血事件[1]。通過電話及病史系統獲得患者出院后再出血等情況。內鏡治療后隨訪所有患者1年或失訪或死亡。

1.3 內鏡治療 全身靜脈麻醉。治療器械和設備包括Olympus GIF-H 260胃鏡、Cook MBL-6-F套扎器或常州賀利氏微創結扎器、康派特(栓塞型)醫用膠和聚桂醇注射液。行常規胃鏡檢查,采用三明治夾心法對胃靜脈曲張行組織膠注射,將注射針刺入靶血管,確認回血后,按照聚桂醇(3～4 ml)-組織膠(0.5～1 ml)-聚桂醇(3～4 ml)的順序注射。退出針芯,套管壓迫數秒鐘,確認無出血,停止治療。對于存在食管靜脈曲張患者,進行曲張靜脈套扎治療。自賁門上方開始,選擇明顯膨隆于黏膜表面的曲張靜脈根部采用螺旋式密集套扎6～7環。術后,禁食24 h,觀察生命體征及出血情況,逐步開放飲食。

2 結果

2.1 一般資料 本研究納入255例乙型肝炎肝硬化并發EVB患者,男性194例,女性61例;平均年齡為51±11歲。Child-Pugh A級159例(62.4%)、B級88例(34.5%)和C級8例(3.1%),其中84例(32.9%)合并門靜脈血栓。血漿纖維蛋白原水平為164.6 (129.6,200.1) mg/dL。治療后失訪10例(3.9%),其中低纖維蛋白原組3例,高纖維蛋白原組7例。

2.2 血漿纖維蛋白原截斷點的選取 根據EVB患者內鏡治療后6 m和1 a再出血分組進行ROC曲線分析,結果血漿纖維蛋白原預測1 a再出血的AUC為0.608(95%CI:0.508～0.708),其最佳截斷點為155 mg/dL,預測的敏感性為0.620,特異性為0.643;血漿纖維蛋白原預測6 m再出血的AUC為0.688(95%CI:0.566～0.808),最佳截斷點為149 mg/dL,其敏感性為0.658,特異性為0.750。根據ROC分析,從實際臨床應用方便考慮,選擇150 mg/dL作為截斷點分組更合理。

2.3 兩組基線資料比較 將255例患者分為高纖維蛋白原(≥150 mg/dL,n=156)和低纖維蛋白原(<150 mg/dL,n=99)組。兩組年齡、既往合并門靜脈血栓、應用NSBB、脾切除、高血壓、糖尿病等差異無統計學意義(P>0.05);低纖維蛋白原組Child-Pugh評分、MELD-Na+評分顯著高于高纖維蛋白原組,而血小板計數顯著低于高纖維蛋白原組,INR顯著大于高纖維蛋白原組(P<0.05,表1)。

表1 血清高與低水平纖維蛋白原組臨床資料比較

2.4 兩組1 a再出血率比較 在1年的隨訪中,低纖維蛋白組再出血率為26.0%(25/96),其中18例再出血發生在6 m內,高纖維蛋白組再出血率為11.4%(17/149),其中6例再出血發生在半年內。生存分析顯示低纖維蛋白原組患者1年內再出血風險顯著高于高纖維蛋白原組(P=0.0016)。另外,合并門靜脈血栓患者1 a再出血風險顯著高于無血栓患者(P=0.024);在合并門靜脈血栓患者,低纖維蛋白原組再出血率顯著高于高纖維蛋白原組(45.2%對11.3%,P=0.0002),而在無門靜脈血栓患者,不同纖維蛋白原水平患者再出血風險無顯著性差異(P=0.27)。

2.5 影響內鏡治療后1 a再出血的Cox單因素和多因素分析 單因素分析發現高齡、合并門靜脈血栓、合并糖尿病和纖維蛋白原<150 mg/dL會增加內鏡治療后再出血風險;經Cox單因素和多因素分析,在權衡年齡、合并門靜脈血栓和合并糖尿病之后,低纖維蛋白原組內鏡治療后1 a再出血的風險是高纖維蛋白原組的3.37倍(95%CI:1.78～6.36,P<0.001)。

3 討論

嚴重肝病患者肝臟合成功能下降可導致纖維蛋白原水平下降,而唾液酸濃度上升可導致纖維蛋白單體異常聚合促使其功能異常[11,12]。本組肝硬化患者血漿纖維蛋白原低水平占比達38.8%。有研究報道肝硬化患者發生低纖維蛋白血癥的比例為30%～39%,與本研究結果接近[12,13]。

一項病例對照研究發現食管胃靜脈曲張伴低血小板血癥的肝硬化患者在接受內鏡治療后,發生再出血患者血漿纖維蛋白原水平顯著低于未出血者,而179 mg/dL是血漿纖維蛋白預測3 w內再出血的截斷點[14]。也有學者發現血漿纖維蛋白原對再出血無預測作用[15,16]。隨訪慢加急性肝衰竭患者15 d,出血與未出血組血漿纖維蛋白原水平無統計學差異[17]。內鏡治療30 d食管胃靜脈曲張再出血發生率僅為2.8%(7/255)。一項前瞻性研究納入了ICU住院的211例肝硬化患者,血漿纖維蛋白原預測1 a大出血的AUC為0.749(95%CI:0.664～0.834),但該研究包括了EVB以外的出血,而EVB僅占肝硬化患者大出血的33.5%[18]。

目前,有一種觀點認為進展期肝病增加了出血風險,而血漿纖維蛋白原和血液血小板計數的變化僅僅是失代償期肝硬化的結果,與出血風險無關[16,19],而肝硬化患者出凝血“再平衡”觀點被廣泛接受。肝硬化患者抗凝因子和促凝因子水平均下降,從而維持了一種脆弱的出凝血平衡狀態[19]。合并門靜脈血栓將增加食管胃靜脈曲張患者1 a再出血風險。本研究發現低血漿纖維蛋白原水平且合并門靜脈血栓患者,其1 a再出血率遠高于不合并門靜脈血栓的低纖維蛋白原水平患者或合并門靜脈血栓的高纖維蛋白原水平患者。

本研究僅4例死亡,因而未對纖維蛋白原水平與內鏡治療后死亡進行分析;本研究僅收集了基線時血漿纖維蛋白原水平,未進行動態觀察;本研究缺少驗證隊列,后續需收集多中心數據或進行前瞻性研究驗證纖維蛋白原水平預測內鏡治療后再出血的效能;大多數指南或共識等只建議對低纖維蛋白原水平患者進行個體化干預,或在高風險手術操作前或急性出血時調整纖維蛋白原到某一閾值,而對閾值的確定尚缺乏證據[2,5,20]。