慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)
2023-05-09 05:55:20中華醫學會肝病學分會中華醫學會感染病學分會
實用肝臟病雜志 2023年3期
中華醫學會肝病學分會 中華醫學會感染病學分會
中華醫學會感染病學分會和肝病學分會于2005年組織國內有關專家制訂了《慢性乙型肝炎防治指南》,并分別于2010年、2015年和2019年[1]進行了更新。近3年來,國內外有關慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染的基礎、臨床和新藥研究都取得了重要進展。根據世界衛生組織(World Health Organization,WHO)提出的“2030年消除病毒性肝炎作為公共衛生危害”的目標,屆時慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)新發感染率要減少90%、死亡率減少65%、診斷率達到90%和治療率達到80%[2]。為更好地規范CHB的預防、診斷和治療,并大幅度提高 CHB 的診斷率和治療率(目前我國僅分別為 22% 和15%[3]),從而減少相關的死亡率,再次更新本指南。
本指南的修改過程遵循國內外權威學術組織制訂臨床指南的基本程序,主要依據已發表的臨床研究證據(診療方法的有效性和安全性等),并結合公共衛生(疾病負擔和健康危害等)以及衛生經濟學(診療方法的價格及成本效果比等)等方面的考量。每條推薦意見所依據的證據級別和推薦強度并不完全相同,對于某些缺乏足夠臨床研究證據和尚未達成共識的問題,不做具體推薦。
本指南旨在幫助臨床醫師在CHB的預防、診斷和治療實踐中做出合理決策,但并非強制性標準,也不可能包括或解決CHB診治中的所有問題。因此,臨床醫師在面對具體患者時,應在充分了解有關本病的最佳臨床研究證據、仔細考量患者病情及其意愿的基礎上,根據自己的專業知識、臨床經驗和可利用的醫療資源,制定全面合理的診療方案。
本指南中的證據等級分為A、B和C 3個級別,推薦強度分為1和2兩個級別,見表1 (根據GRADE分級修訂)。
本指南涉及的相關術語,見附錄表1。
|流行病學和預防|
1. 流行病學:HBV 感染呈世界性流行。據 WHO 報道,2019 年全球一般人群 HBsAg 流行率為 3.8%,約有150萬新發HBV感染者,2.96億慢性感染者,82萬人死于HBV 感染所致的肝衰竭 、肝硬化或肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)等相關疾病[4]。受到HBV感染發生年齡等因素的影響,不同地區HBV感染的流行強度差異較大。西太平洋地區為中流行區,2019年一般人群 HBsAg 流行率為 5.9%,約有 14 萬新發 HBV 感染者,1.16 億慢性感染者,47 萬人死于 HBV 感染相關并發癥[4]。
2014 年中國疾病預防控制中心(Center for Disease Control,CDC)調查結果顯示,我國1～29歲人群的HBsAg陽性率為2.94%,5歲以下兒童為0.32%[5]。根據Polaris國際流行病學合作組織推算,2016年我國一般人群HBsAg流行率為6.1%,慢性HBV感染者為8 600萬例[6]。
2. 傳播途徑:HBV經母嬰、血液(包括皮膚和黏膜微小創傷)和性接觸傳播。在我國以母嬰傳播為主,占新發感染的40%～50%[7],多發生在圍生期,通過HBV陽性母親的血液和/或體液傳播。母親的HBV DNA水平與新生兒感染HBV風險密切相關,母親HBeAg陽性、HBV DNA水平高者更易發生母嬰傳播[8]。成人主要經血液和性接觸傳播,包括輸注未經嚴格篩查和檢測的血液和血制品、不規范的血液凈化、不規范的有創操作(如注射、手術及口腔科診療操作等)和無防護的性行為等。HBV 也可經破損的皮膚或黏膜傳播,如職業暴露、修足、文身、扎耳環孔、共用剃須刀和牙具等[9,10]。HBV不經呼吸道和消化道傳播。因此,日常學習、工作或生活接觸,如在同一辦公室工作(包括共用計算機等)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸,不會傳染HBV。流行病學和實驗研究未發現HBV能經吸血昆蟲(蚊和臭蟲等)傳播[10]。
3.預防
(1)保護易感人群:接種乙型肝炎疫苗是預防HBV感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒,其次為嬰幼兒、15歲以下未免疫人群和成年高危人群[11]。
乙型肝炎疫苗全程需接種 3劑,按照 0、1、6個月的程序,即接種第1劑疫苗后,在第1個月和第6個月時注射第2劑和第3劑。接種乙型肝炎疫苗越早越好。新生兒接種部位為上臂外側三角肌或大腿前外側中部肌內注射;兒童和成人為上臂三角肌中部肌內注射。新生兒乙型肝炎疫苗的接種劑量:重組酵母乙型肝炎疫苗每劑次10 μg,不論母親HBsAg陽性與否[12]。HBsAg陽性母親的新生兒,應在出生后 12 h內盡早注射乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin,HBIG),并在不同部位接種乙型肝炎疫苗[13]。即使進行主動和被動免疫,仍有約 5%～10% HBeAg 陽性且 HBV DNA高水平母親所生嬰兒發生HBV感染,其危險因素包括母親HBeAg陽性、HBV DNA高載量、準種特征和HBx基因特征[14,15]。HBeAg陽性母親或 7月齡時低抗-HBs水平的兒童,應在2歲前及時加強免疫注射,而不要等到其抗-HBs陰轉再加強免疫注射[16]。成人乙型肝炎疫苗的接種劑量:對成人建議接種3劑20 μg重組酵母乙型肝炎疫苗或20 μg重組中國倉鼠卵巢(Chinese hamster ovary, CHO)細胞乙型肝炎疫苗。對免疫功能低下或無應答者,應增加疫苗的接種劑量(如60 μg)或劑次;對0、1、6個月程序無應答者可再接種1劑60 μg或3劑20 μg乙型肝炎疫苗,并于完成第2次接種程序后1～2個月時檢測血清抗-HBs。如仍無應答,可再接種1劑60 μg重組酵母乙型肝炎疫苗。未感染過HBV的婦女在妊娠期間接種乙型肝炎疫苗是安全的[17]。除按常規程序接種外,加速疫苗接種程序(0、1、2個月程序)已被證明是可行和有效的[9]。(2)管理傳染源:對首次確定的HBsAg陽性者,如符合傳染病報告標準的,應按規定向當地CDC報告,并建議對其家庭成員進行血清HBsAg、抗-HBs和抗-HBc檢測,對易感者接種乙型肝炎疫苗。HBV 感染者的傳染性高低主要取決于血液中 HBV DNA水平,與血清丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸轉氨酶(aspartate aminotransferase,AST)和膽紅素水平無關。應該在不涉及入托、入學、入職的健康體格檢查和醫療活動中,積極檢測HBV感染標志物,以達到早期診斷、早期治療、降低疾病危害的目的。慢性HBV感染者應避免與他人共用牙具、剃須刀、注射器及取血針等,禁止獻血、捐獻器官和捐獻精子等,并定期接受醫學隨訪;其家庭成員或性伴侶應盡早接種乙型肝炎疫苗。(3)切斷傳播途徑:大力推廣安全注射(包括取血針和針灸針等針具),并嚴格遵循醫院感染管理中的標準預防原則。服務行業所用的理發、刮臉、修腳、穿刺和文身等器具應嚴格消毒。若性伴侶為HBsAg陽性者,應接種乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伴侶的健康狀況不明時,應使用安全套,以預防 HBV 和其他血源性或性傳播疾病。對HBsAg陽性的孕婦,應盡量避免羊膜腔穿刺,以保證胎盤的完整性,減少新生兒暴露于母血的機會。
推薦意見1:對HBsAg陰性母親的新生兒,應在出生后12 h內盡早接種10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗,在1、6個月時分別接種第2和第3劑乙型肝炎疫苗 (A1)。危重癥新生兒,如超低體質量兒(<1 000 g)、嚴重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫綜合征等,應在生命體征平穩后,盡早接種第1劑乙型肝炎疫苗(A1)。
推薦意見2：對HBsAg陽性或不詳母親的新生兒,應在出生后 12 h內盡早注射一劑次 100 IU HBIG,同時在不同部位接種10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗。在1、6個月時分別接種第2和第3劑乙型肝炎疫苗(A1)。建議對HBsAg陽性或不詳母親所生兒童,于接種第3劑乙型肝炎疫苗后1～2個月時進行HBsAg和抗-HBs檢測。若HBsAg陰性、抗-HBs<10 mIU/ml,可按 0、1、6 個月免疫程序再接種3劑乙型肝炎疫苗;若HBsAg陽性,為免疫失敗,應定期監測(A1)。
推薦意見3:HBsAg陽性或不詳母親的早產兒、低體質量兒(<2 500 g)也應在出生后12 h內盡早接種HBIG和第1劑乙型肝炎疫苗。早產兒或低體質量兒滿1月齡后,再按0、1、6個月程序完成3劑次乙型肝炎疫苗免疫(A1)。
推薦意見4:新生兒在出生12 h內接種了HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg陽性母親的哺乳(B1)。
推薦意見5:對于未接種或未完成全程乙型肝炎疫苗接種的兒童,應及時進行補種。第1劑與第2劑間隔時間應≥28 d,第2劑與第3劑間隔應≥60 d (A1)。
推薦意見6:對3劑免疫程序無應答者,可再接種1劑60 μg或3劑20 μg乙型肝炎疫苗,并于完成第2次接種程序后1～2個月時檢測血清抗-HBs,如仍無應答,可再接種1劑60 μg重組酵母乙型肝炎疫苗(A1)。
推薦意見7:意外暴露于HBV者可按照以下方法處理:
(1)在傷口周圍輕輕擠壓,排出傷口中的血液,再對傷口用等滲鹽水沖洗,然后用消毒液處理(A1)。
(2)應立即檢測 HBsAg、HBV DNA,3～6 個月后復查(A1)。
(3)如接種過乙型肝炎疫苗并有應答者,且已知抗-HBs陽性(抗-HBs≥10 mIU/ml)者,可不再注射HBIG或乙型肝炎疫苗。如未接種過乙型肝炎疫苗,或雖接種過乙型肝炎疫苗,但抗-HBs<10 mIU/ml或抗-HBs水平不詳者,應立即注射HBIG 200～400 IU,同時在不同部位接種1劑乙型肝炎疫苗(20 μg),于1個月和6個月后分別接種第2劑和第3劑乙型肝炎疫苗(20 μg) (A1)。
推薦意見8:在不涉及入托、入學和入職的健康體格檢查或就醫時,應進行 HBsAg 篩查。對一般人群均應進行HBsAg 篩查 ,特別是人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染者、男男性行為者、靜脈藥癮者、HBV感染者的性伴侶和家庭接觸者、接受免疫抑制劑或抗腫瘤藥物 、抗丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)藥物治療者等,以及孕婦和育齡期、備孕期女性(B1)。
|病原學|
HBV屬嗜肝DNA病毒科,其基因組為部分雙鏈環狀DNA,編碼 HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒聚合酶和 HBx蛋白。HBV的抵抗力較強,但65 ℃中10 h、煮沸10 min或高壓蒸汽均可滅活HBV。環氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對HBV也有較好的滅活效果。HBV通過肝細胞膜上的鈉離子-牛磺膽酸-協同轉運蛋白(sodium taurocholate cotransporting polypeptide,NTCP)作為受體進入肝細胞[18]。在細胞核內以負鏈DNA為模板形成共價閉合環狀 DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA)。cccDNA難以徹底清除,是導致慢性感染的重要機制之一。以cccDNA為模板轉錄而成的前基因組RNA(pregenome RNA,pgRNA)可釋放入外周血,血清HBV RNA被認為與肝細胞內cccDNA轉錄活性有關。HBV可整合至宿主肝細胞基因組中,HBV整合被認為與HBsAg持續表達和HCC發生密切相關[19,20]。HBV至少有9種(A型至I型)基因型和1種未定基因型(J型)[21]。我國以B基因型和C基因型為主。HBV基因型與疾病進展和干擾素α治療應答有關。HBV突變率較高,逆轉錄酶區的突變多與核苷(酸)類似物[nucleos (t)ideanalogues,NAs]耐藥有關,前S/S區、基本核心啟動子區、前C/C區的部分突變可能與發生急性肝功能衰竭和HCC有關[22]。
|自然史及發病機制|
1. 自然史:HBV感染的自然史主要取決于病毒和宿主相互作用,其中感染HBV時的年齡是影響慢性化的主要因素之一。新生兒及1歲以下嬰幼兒的HBV感染慢性化風險為90%[23],而成人HBV感染慢性化風險<5%[24]。慢性 HBV 感染自然史的劃分主要依據病毒學、生物化學及組織學特征等進行綜合考慮。為便于理解,一般將慢性 HBV 感染劃分為 4 個期[25,26],即 HBeAg 陽性慢性HBV 感染( 也稱免疫耐受期 、慢性 HBV 攜帶狀態)、HBeAg 陽性 CHB( 也稱免疫清除期 、免疫活動期 )、HBeAg陰性慢性HBV感染(也稱非活動期、免疫控制期、非活動性HBsAg攜帶狀態)和HBeAg陰性CHB(也稱再活動期),見表2。
但是,以下三點值得注意:一是盡管自然史分期曾采用免疫學概念來描述,但尚缺乏直接的免疫學證據支持和免疫學指標界定,目前所采用的病毒學、生物化學及組織學指標也難以對所有的感染者進行明確分期。二是并非所有的HBV感染者都會序貫出現這4期。例如,青少年或成年時期感染HBV,多無既往所稱“免疫耐受期”,而直接進入既往所稱“免疫清除期”;HBeAg陰性CHB可以從HBeAg陽性CHB直接發展而來,而并不一定經過“非活動期”。三是慢性HBV感染的自然史分期名稱與臨床診斷名稱、CHB抗病毒治療的適應證并不完全一致。HBeAg陽性 CHB患者可出現自發性 HBeAg血清學轉換,年發生率約為 2%～15%。年齡<40 歲、ALT 升高、HBV基因A型和B型者發生率較高[27]。HBeAg血清學轉換后,每年約有0.5%～1.0%發生HBsAg清除。研究顯示,HBsAg轉陰 10年后,約 17.8%的患者血清 HBV DNA 仍為陽性[28]。>50歲、或已有肝硬化、或合并HCV或丁型肝炎病毒(hepatitis D virus,HDV)感染者,即使HBsAg消失,仍有發生HCC的可能性[29,30]。未經抗病毒治療CHB患者的肝硬化年發生率為2%～10%,危險因素包括宿主(年齡較大、男性、發生HBeAg血清學轉換時>40 歲、ALT 持續升高),病毒(HBV DNA>2 000 IU/ml、HBeAg 持續陽性、C 基因型),合并 HCV、HDV或HIV感染,以及合并其他肝損傷因素(如嗜酒或肥胖等)[31,32]。代償期肝硬化進展為失代償期的年發生率為3%～5%,失代償期肝硬化5年生存率為14%～35%[31]。非肝硬化 HBV 感染者的 HCC 年發生率為 0.2%～1.0%[31-33]。肝硬化患者HCC年發生率為3%～6%。年齡>40歲、男性、肝硬化、有HCC家族史、HBV高水平復制、飲酒、吸煙、合并糖尿病、肥胖、接觸黃曲霉毒素等均與HCC高發相關[31,34,35]。值得注意的是,部分未經治療的慢性HBV感染者隨訪1年,按其HBV DNA、ALT水平及組織學均難以明確歸于以上4期,在文獻中被稱為“不確定期”慢性HBV感染者,約占28%～55%[36-38]。所謂“不確定期”患者,并不是指他們處于一個獨立的期,而是指他們難以被明確分期。主要包括不能明確區分HBeAg陽性慢性HBV感染者與HBeAg陽性CHB患者,以及不能明確區分HBeAg陰性HBV感染者與HBeAg陰性CHB患者。相較于真正的慢性HBeAg陽性感染者(也稱免疫耐受期)或HBeAg陰性的HBV感染者(也稱非活動期),這部分患者疾病進展風險相對較高,因而可能也需要抗病毒治療[36]。本次指南修訂后,對自然史劃分標準更加明確,所謂“不確定期”患者的比例會大幅度減少,更有利于擴大抗病毒治療人群。
2. 發病機制:慢性HBV感染的發病機制較為復雜,迄今尚未完全闡明。HBV不直接破壞肝細胞,病毒引起的免疫應答是導致肝細胞損傷及炎癥壞死的主要機制,而炎癥壞死持續存在或反復出現是慢性HBV感染者進展為肝硬化甚至HCC的重要因素。非特異性(固有)免疫應答在HBV感染初期發揮重要作用,并啟動后續特異性(適應性)免疫應答[39,40]。HBV可依托自身HBeAg、HBx等多種蛋白質成分,干擾多種信號轉導途徑,從而抑制非特異性免疫應答的強度。CHB患者常表現為外周血中髓樣樹突狀細胞(myeloid dendritic cell, mDC)和漿樣樹突狀細胞(plasmacytoid dendritic cell,pDC)頻數降低,且mDC成熟障礙,pDC產生干擾素α能力明顯降低,從而導致機體直接清除病毒和誘生HBV特異性T淋巴細胞的能力下降,不利于病毒清除[41]。HBV特異性免疫應答在清除HBV中起主要作用[42]。CD8+細胞毒性T淋巴細胞可誘導受HBV感染的肝細胞凋亡,也可通過分泌干擾素γ抑制肝細胞內的HBV基因表達和復制[43]。慢性感染時,HBV特異性T淋巴細胞易凋亡,增殖能力和產生細胞因子能力均顯著降低,從而形成功能耗竭,這可能是導致HBV持續感染的機制之一[44]。目前認為,HBsAg特異性細胞毒性T淋巴細胞數量缺乏和/或功能不足,是導致慢性HBV感染者發生免疫耐受或免疫應答不充分的重要原因[45]。
|實驗室檢查|
1.HBV 血清學檢測:傳統 HBV 血清學標志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc IgM。血清 HBsAg 可由 cccDNA 轉錄的 mRNA 翻譯產生,也可由整合入宿主基因組的 HBV DNA 序列轉錄翻譯而來。HBsAg陽性表示HBV感染。抗-HBs為保護性抗體,其陽性表示具備HBV免疫力,見于乙型肝炎康復期及接種乙型肝炎疫苗者;抗-HBc IgM陽性多見于急性乙型肝炎,而慢性HBV感染急性發作也可呈低水平陽性;抗-HBc總抗體主要是抗-HBc IgG,只要感染過HBV,不論病毒是否被清除,此抗體通常為陽性。HBsAg定量檢測已在臨床中被廣泛應用,其水平可反映疾病分期與疾病進展風險,也可用于指導重組人干擾素和聚乙二醇干擾素α(peginterferon-α,Peg-IFN-α)治療。
2.HBV病毒學檢測:(1)HBV DNA定量:主要用于評估HBV感染者病毒復制水平,是抗病毒治療適應證選擇及療效判斷的重要指標。HBV DNA 定量采用實時定量聚合酶鏈反應法(polymerase chain reaction,PCR),隨著檢測試劑靈敏度的提高,目前定量下限可達10～20 IU/ml甚至更低。對篩查出的HBsAg陽性者,以及已經開始抗病毒治療的CHB患者,采用高靈敏的實時定量PCR方法檢測HBV DNA,有助于檢出低病毒載量的患者,以便盡早開始抗病毒治療或及時調整治療方案。(2)HBV基因分型:目前,可鑒定出至少9種基因型和1種未定型,一些基因型可分數種基因亞型。檢測HBV基因型有助于預測干擾素療效,判斷疾病預后[46]。(3)耐藥突變株檢測:HBV可以在慢性持續性感染過程中發生自然變異,也可因抗病毒藥物治療誘導而產生病毒變異,均可導致對抗病毒藥物敏感性下降[47]。
推薦意見9:對HBsAg陽性者,包括正在接受抗病毒治療的CHB患者,應盡可能采用高靈敏且檢測線性范圍大的HBV DNA檢測方法(定量下限為10～20 IU/ml) (A1)。
3.HBV新型標志物檢測(1)HBV RNA定量:被認為與肝細胞內cccDNA轉錄活性有關。有研究探討了其與HBV DNA或乙型肝炎核心相關抗原(hepatitis B core-related antigen,HBcrAg)聯合在預測NAs停藥后復發風險的應用;是否可以作為替代指標反映NAs治療中(病毒學抑制)或HBsAg消失后肝內病毒的轉錄活性仍有待探索[48-54]。(2)HBcrAg:是一種包含HBcAg、HBeAg、p22蛋白質的復合標志物,與肝細胞內cccDNA轉錄活性有關。有研究探討了其在區分疾病分期及預測 Peg-IFN-α 抗病毒療效、NAs停藥后復發和HBsAg消失、HCC發生風險等方面的應用[49,55-59]。(3)抗-HBc定量:有研究顯示,在未經治療慢性HBV感染的患者中,ALT正?；?80 IU/L者肝組織炎癥程度和抗-HBc定量水平呈顯著正相關;治療后抗-HBc定量水平的下降與肝組織炎癥程度減輕同步變化[60,61]?？?HBc定量水平和肝組織纖維化程度正相關[62]。此外,有研究討論了其在區分疾病分期、預測Peg-IFN-α和NAs抗病毒療效、停藥后復發 、預測慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF)臨床預后等方面的應用[63-69]。
4.血清生物化學檢測(1)ALT和AST:可在一定程度上反映肝細胞損傷程度。對于長期病毒抑制但仍有ALT升高者,應進一步分析其原因。(2)總膽紅素:與膽紅素生成、攝取、代謝和排泄有關,升高的主要原因包括肝細胞損傷、肝內外膽管阻塞、膽紅素代謝異常和溶血。肝衰竭患者總膽紅素可>171 μmol/L,或每日上升>17.1 μmol/L。應注意鑒別其他原因所致膽紅素異常,特別是Gilbert綜合征引起的非結合膽紅素升高和Dubin-Johnson綜合征引起的結合膽紅素升高。
(3)血清白蛋白:反映肝臟合成功能,肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白水平下降。白蛋白水平同時也受到營養狀況等因素的影響。此外,還應注意鑒別蛋白丟失所致的白蛋白水平降低,如腎病綜合征和蛋白丟失性腸病。(4)凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、凝血酶原活動度(prothrombin activity,PTA)及國際標準化比值(international normalized ratio,INR):反映肝臟凝血因子合成功能,對判斷疾病進展及預后有重要價值。(5)血清 γ-谷氨酰轉移酶(γ-glutamyl transferase,GGT):正常人血清中GGT主要來自肝臟,酒精性肝病、藥物性肝病、膽管炎并肝內外膽汁淤積時可顯著升高。(6)血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP):缺乏肝臟特異性,膽汁淤積刺激ALP合成,其升高是否為肝源性需參考GGT或ALP同工酶水平升高加以確認。(7)甲胎蛋白及其異質體 L3:是診斷 HCC 的重要指標。應注意甲胎蛋白升高的幅度、動態變化,以及其與ALT和AST的消長關系,并結合臨床表現和肝臟影像學檢查結果進行綜合分析[70]。(8)維生素 K 缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導蛋白(protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ ,PIVKA-Ⅱ ):又名脫 γ 羧基凝血酶原(des-γcarboxy prothrombin,DCP),是診斷 HCC 的另一個重要指標,可與甲胎蛋白互為補充[71,72]。
|肝纖維化無創檢查技術|
1.血清學標志物(1)AST和血小板比率指數(aspartate aminotransferaseto platelet ratio index,APRI)評分:APRI 是基于慢性HCV感染者數據研發的用于評估HCV相關肝纖維化程度的指標。計算公式:APRI=[AST 水平/AST 正常值上限(upper limit of normal,ULN)×100]/血小板計數(×109/L),成人APRI≥2提示存在肝硬化,APRI<1則排除肝硬化。APRI臨床較易獲取,具有簡單、實用等優點,但研究提示,該指數用于評估HBV相關肝纖維化程度的準確性較低[73,74]。APRI結果的動態變化尚不能準確反應CHB患者抗病毒治療后的肝纖維化逆轉以及臨床結局[74]。(2)肝纖維化 4 因子指數(fibrosis 4 score,FIB-4):FIB-4是基于慢性HCV感染者數據研發的,用于評估HCV相關肝纖維化程度的指標。計算公式:FIB-4=年齡(歲)×AST(U/L)/[血小板計數(×109/L)×ALT(U/L)1/2],FIB-4≥3.25 可診斷肝纖維化和 Metavir 評分≥F3,FIB-4<1.45排除Metavir評分≥F3[75]。FIB-4同樣具有簡單、實用等優點,但其動態變化不能準確反應CHB患者抗病毒治療后的肝纖維化逆轉情況以及臨床結局[73]。(3)其他指標:細胞外基質成分如透明質酸、Ⅲ型前膠原肽、Ⅳ型膠原、層黏連蛋白等均可反映肝纖維化發生情況;GGT-血小板比值、紅細胞體積分布寬度-血小板比值均由常規檢測指標組成[76,77];血清高爾基體蛋白 73(golgi glycoprotein,GP73)聯合AST及GGT可反映中、重度肝臟炎癥[78]。血清殼多糖酶 3 樣蛋白 1(chitinase 3-like 1,CHI3L1 或 YKL-40)可預測 ALT 正?；蜉p度升高患者的中、重度肝臟纖維化[79-81],但以上指標均缺乏可供臨床應用的統一診斷界值。
2. 肝臟硬度值測定(liver stiffness measurements,LSM):LSM 主要包括基于超聲技術的瞬時彈性成像(transient elastography,TE)、點剪切波彈性成像(point shear wave elastography,p-SWE)和二維剪切波彈性成像(2D shear wave elastography,2D-SWE),以及磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography,MRE)。MRE可更全面地評估肝纖維化程度,但由于其需要特殊人員、設備,價格較高,臨床未常規開展。TE應用最為廣泛,能夠比較準確地識別進展期肝纖維化和早期肝硬化,但測定值受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積和重度脂肪變等多種因素影響,TE結果判讀需結合患者ALT及膽紅素水平等指標。TE用于CHB肝纖維化分期診斷可參考《瞬時彈性成像技術診斷肝纖維化專家共識(2018年更新版)》[82]。我國多項臨床研究表明,CHB患者抗病毒治療 26周TE顯著下降,可能是由纖維化逆轉和炎癥消退的共同作用,TE結果的動態變化能否反映CHB患者抗病毒治療后的纖維化逆轉和臨床結局仍需更多研究證實[83-85]。此外,抗病毒治療后TE的診斷界值與治療前有所不同,目前尚缺乏統一標準。
近年來 ,TE 測定的脾臟硬度值(spleen stiffnessmeasurements,SSM)被認為可以用來除外(<21 kPa)或診斷(>50 kPa)臨床顯著門靜脈高壓[86],還可作為輔助手段進一步識別有高風險食管靜脈曲張的患者。有研究發現,在達到病毒學抑制的乙型肝炎肝硬化患者中,LSM<20 kPa、血小板計數>150×109/L且SSM≤46 kPa可除外高風險食管靜脈曲張,免去胃鏡篩查[87]。
|影像學檢查|
影像學檢查的主要目的是監測慢性HBV感染的臨床疾病進展,包括了解有無肝硬化及門靜脈高壓征象,發現占位性病變并鑒別其性質,通過動態監測及時發現和診斷 HCC[88,89]。
1.腹部超聲檢查:腹部超聲檢查的特點是無創、價廉、實時顯像,便于反復進行,為最常用的肝臟影像學檢查方法?？梢杂^察肝臟和脾臟的大小、外形、實質回聲,并能測定門靜脈、脾靜脈和肝靜脈內徑及血流情況,以及有無腹水及其嚴重程度,從而判斷有無肝硬化及門靜脈高壓;能有效發現肝內占位性病變,對于監測和發現早期 HCC至關重要。超聲造影能更好地鑒別占位病變的性質。其局限性是圖像質量和檢查結果易受設備性能、患者胃腸道內氣體和操作者技術水平等因素影響。
2. 電子計算機斷層掃描(computed tomography,CT):CT主要用于觀察肝臟形態,了解有無肝硬化,發現占位性病變并鑒別其性質;動態增強多期CT掃描對HCC的診斷具有較高的靈敏度和特異度。
3. 磁共振成像(magnetic resonance image,MRI):MRI無放射性輻射,組織分辨率高,多方位、多序列成像,是非常有效的肝臟影像學檢查。一般認為,動態增強多期MRI掃描及肝臟細胞特異性增強劑顯像對鑒別良、惡性肝內占位性病變的能力優于增強CT。
|病理學檢查|
慢性HBV感染者肝組織檢查的主要目的是評價肝臟炎癥壞死及纖維化程度,明確有無肝硬化并排除其他肝臟疾病,從而為確定診斷、判斷預后、啟動治療和監測療效提供客觀依據。CHB的主要病理學特點是肝臟匯管區及其周圍不同程度的炎癥壞死和纖維化。匯管區浸潤的炎癥細胞以淋巴細胞為主,也可有少數漿細胞和巨噬細胞等;炎癥細胞聚集常引起界板破壞而形成界面炎(舊稱碎屑樣壞死)。小葉內有肝細胞變性、壞死(點灶狀、橋接、融合性壞死)和凋亡,可見磨玻璃樣肝細胞及凋亡小體,且隨炎癥病變活動而愈加顯著。慢性肝臟炎癥壞死可引起彌漫性細胞外基質的過度沉積即纖維化,表現為不同程度的匯管區纖維性擴大、纖維間隔形成,Masson染色及網狀纖維染色有助于判斷肝纖維化程度及肝小葉結構紊亂。在肝纖維化的基礎上,出現肝細胞結節性再生(假小葉結構),伴不同程度血管改建,即肝硬化形成。免疫組織化學染色可檢測肝組織內 HBsAg 和HBcAg的表達;核酸原位雜交法或PCR法可檢測組織內HBV DNA或cccDNA。
對于慢性HBV感染者的肝組織炎癥壞死分級和纖維化分期,國際上常采用基于Knodell、Scheuer評分系統基礎上細化的Metavir或Ishak評分系統[90-93],見附錄表2和附錄表3。其中≥F2為顯著(significant)肝纖維化,≥F3為進展期(advanced)肝纖維化;我國沿用的評分系統為慢性肝炎分級(G 0～4)、分期(S 0～4)系統[94]。Laennec肝硬化分期根據再生結節大小和纖維間隔寬度及疏密情況,將肝硬化(Metavir F4)細分為4A、4B和4C三期[95]。
用計算機圖像分析可以測定肝組織膠原染色切片的膠原面積比(collagen proportional area,CPA)?；陔p光子二次諧波技術的纖維化定量技術(qFibrosis)可以在未經染色的肝組織切片中對膠原面積及其形態特征進行自動化定量分析[96]。我國學者提出的肝纖維化 P-I-R 分類,將Ishak F3期以上肝纖維化分為進展為主型(P)、中間型(I)和逆轉為主型(R),有助于判斷肝纖維化的組織學變化趨勢[97]。
|臨床診斷|
1.慢性HBV攜帶狀態:患者多處于免疫耐受期,年齡較輕,HBV DNA定量水平(通常>2×107IU/ml)較高,血清HBsAg水平(通常>1×104IU/ml)較高、HBeAg陽性,但血清ALT和AST持續正常(1年內連續隨訪3次,每次至少間隔3個月),肝臟組織病理學檢查無明顯炎癥壞死或纖維化。在未行組織病理學檢查的情況下,應結合年齡、病毒水平、HBsAg水平、肝纖維化無創檢查和影像學檢查等綜合判定。
2. HBeAg陽性CHB:患者血清HBsAg陽性、HBeAg陽性、HBV DNA陽性,伴有ALT持續或反復異?；蚋谓M織學檢查有明顯炎癥壞死,或肝組織學/無創指標提示有明顯纖維化(≥F2)。
3. 非活動性 HBsAg 攜帶狀態:患者血清 HBsAg 陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性,HBV DNA陰性(未檢出),HBsAg<1 000 IU/ml,ALT和AST持續正常(1年內連續隨訪3次以上,每次至少間隔3個月);影像學檢查無肝硬化征象 ,肝組織學檢查顯示組織活動指數(histological activity index,HAI)評分<4或根據其他半定量計分系統判定病變輕微。
4. HBeAg陰性CHB:患者血清HBsAg陽性、HBeAg持續陰性,多同時伴有抗-HBe陽性,HBV DNA陽性,伴有ALT持續或反復異?；蚋谓M織學檢查有明顯炎癥壞死,或肝組織學/無創指標提示有明顯纖維化(≥F2)。
5. 隱匿性 HBV 感染(occult hepatitis B virusinfection,OBI):患者血清HBsAg陰性,但血清和/或肝組織中 HBV DNA 陽性。在 OBI 患者中,80% 可有血清抗-HBs、抗-HBe和/或抗-HBc陽性,稱為血清陽性OBI;但有1%～20%的OBI患者所有HBV血清學標志物均為陰性,故稱為血清陰性OBI。
6. 乙型肝炎肝硬化:乙型肝炎肝硬化的診斷應符合下列(1)和(2) (病理學診斷),或(1)和(3) (臨床診斷)。(1)目前HBsAg陽性,或HBsAg陰性、抗-HBc陽性且有明確的慢性HBV感染史(既往HBsAg陽性>6個月),并除外其他病因者。(2)肝臟活組織檢查病理學符合肝硬化表現者。(3)符合以下5項中的2項及以上,并除外非肝硬化性門靜脈高壓者:1)影像學檢查顯示肝硬化和/或門靜脈高壓征象;2)內鏡檢查顯示食管胃靜脈曲張;3)LSM 符 合 肝 硬 化(ALT<1×ULN時 ,LSM≥12.0 kPa;1×ULN
(2)失代償期肝硬化:肝硬化患者一旦出現腹水、食管胃底曲張靜脈破裂出血或肝性腦病等嚴重并發癥,即診斷為失代償期肝硬化[98];其肝功能多屬于Child-Pugh B級或C級。為更準確地預測肝硬化患者的疾病進展、死亡風險或治療效果,有學者建議將肝硬化分為5期[99],其中1～2期為代償期肝硬化,3～5期為失代償期肝硬化。1期:無靜脈曲張、無腹水;2期:有靜脈曲張,無出血或腹水;3期:有腹水,無出血,伴或不伴靜脈曲張;4期:有出血,伴或不伴腹水;5期:出現膿毒癥。
7.再代償(re-compensation):部分失代償期乙型肝炎肝硬化患者經過抗病毒治療可以逆轉為代償期肝硬化,即肝硬化的再代償,其定義為在病因消除或控制的基礎上,至少1年內不再出現腹水(不用利尿劑)、肝性腦病(不用乳果糖或利福昔明)、食管胃靜脈曲張出血等嚴重并發癥,伴穩定的肝功能改善[1, 100]。我國學者近期對乙型肝炎失代償期肝硬化進行了為期120周的隨訪,提出終末期肝病模型評分<10 和/或 Child-Pugh A 級(白蛋白>35 g/L、INR<1.5及總膽紅素<34 μmol/L)可作為判斷再代償時肝功能穩定改善的標準[101]。
|治療目標|
最大限度地長期抑制HBV復制,減輕肝細胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生,延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC和其他并發癥的發生,改善患者生活質量,延長其生存時間。對于部分適合條件的患者,應追求臨床治愈(又稱功能性治愈)[1,9,102]。
|抗病毒治療的適應證|
依據血清HBV DNA(推薦使用高靈敏度檢測技術)、ALT水平和肝臟疾病嚴重程度,同時結合年齡、家族史和伴隨疾病等因素,綜合評估患者疾病進展風險,決定是否需啟動抗病毒治療[103],見圖1。
圖1 慢性HBV感染抗病毒治療適應證的選擇流程圖
既往多以 ALT ULN 的倍數作為啟動抗病毒治療的ALT治療閾值。多項研究結果顯示,即使在ALT
推薦意見10:對于血清HBV DNA陽性,ALT持續異常(>ULN),且排除其他原因所致者,建議抗病毒治療(B1)。
推薦意見11:對于血清HBV DNA陽性者,無論ALT水平高低,只要符合下列情況之一,建議抗病毒治療:(1)有乙型肝炎肝硬化家族史或 HCC 家族史(B1);(2)年齡>30歲(B1);(3)無創指標或肝組織學檢查,提示肝臟存在明顯炎癥(G≥2)或纖維化(F≥2) (B1);(4)HBV相關肝外表現(如 HBV相關性腎小球腎炎等) (B1)。
推薦意見12:臨床確診為代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化患者,無論其ALT和HBV DNA水平及HBeAg陽性與否,均建議抗病毒治療。同時應注意尋找并治療肝硬化的其他病因(如酒精、肥胖、糖尿病、自身免疫或遺傳代謝性肝病等) (B1)。
|NAs 治療|
(一)NAs藥物的療效和安全性
1.恩替卡韋(entecavir,ETV):ETV可強效抑制病毒復制、改善肝臟炎癥,長期治療可改善肝硬化患者組織學病變,顯著降低肝硬化并發癥和HCC的發生率,降低肝臟相關和全因病死率[116,120,121]。在初治CHB患者中,ETV 5年累積耐藥發生率為 1.2%[122]。ETV 安全性較好,在隨訪10年的全球多中心隊列研究中,僅0.2%應用ETV的患者出現嚴重不良反應[120]。
2.富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF):TDF可強效抑制病毒復制,長期治療顯著改善肝臟組織學,降低HCC發生率[123-125]。TDF耐藥率極低,在臨床研究中8年累積耐藥發生率為0。TDF安全性較好,在臨床試驗中不良反應低。但觀察性研究提示,使用 TDF 的患者,尤其對高齡或絕經期患者,有新發或加重腎功能損傷及骨質疏松的風險[124]。在拉米夫定耐藥 、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil,ADV)耐藥、ETV耐藥或多藥耐藥患者中,TDF的病毒學應答率仍高達70%～98%,且隨著治療時間的延長,病毒學應答率逐漸升高[126,127]。來自韓國和中國香港地區的兩項隊列研究顯示,長期應用 TDF 治療 CHB 在降低 HCC 風險方面優于 ETV[128,129]。但國內外其他大型隊列研究卻顯示,TDF 與 ETV 降低HCC發生風險的效果相似[130-133]?；谝陨涎芯康亩鄠€薈萃分析也未能得出一致的明確結論,而研究間地域、既往NAs用藥史、基線時疾病分期的差異,以及不同用藥組間隊列建立年代和隨訪時間長短的差異,可能都是影響薈萃分析結果和結論的混雜因素[134,135]。
3. 富馬酸丙酚替諾福韋(tenofovir alafenamidefumarate,TAF):TAF 可強效抑制病毒復制,長期應用TAF治療的療效與TDF相比:病毒學應答率相似,生物化學應答率更優[136-138]。TAF安全性較好,在骨代謝和腎臟安全性方面優于 TDF,但可能有影響脂質代謝的風險[137]。TAF可在ETV部分病毒學應答的患者中應用[139,140],我國一項前瞻性研究顯示,換用TAF治療24周后完全病毒學應答率和ALT復常率較繼續ETV治療顯著升高[139]。
4.艾米替諾福韋(tenofovir amibufenamide, TMF):TMF肝細胞靶向性較高,Ⅲ期臨床試驗顯示,經96周治療后,TMF的病毒學應答率與TDF相似,ALT復常率略優于TDF(分別為74.4%與64.9%,P=0.002)。TMF安全性較好,治療96周后脊柱、髖關節和股骨頸密度下降值明顯低于TDF,腎小球濾過率下降幅度明顯小于TDF。TMF治療48周后血脂異常發生率高于TDF(分別為11.4%與3.0%,P<0.001),但 96 周持續治療顯示血脂在 48 周已趨于穩定[141,142]。
(二)NAs耐藥的預防和處理
1.初始治療患者:首選強效低耐藥藥物。
2.治療中患者:定期檢測HBV DNA定量,以便及時發現病毒學突破、低病毒血癥及應答不佳者,并盡早給予挽救治療,見附錄表4。NAs耐藥者改用Peg-IFN-α聯合治療的應答率較低。
(三)NAs療程
大部分患者需要長期NAs治療,停藥后病毒學復發率高[143]。對 HBeAg 陽性 CHB, HBV DNA 檢測不到 、HBeAg血清學轉換后,如果達到HBsAg<100 IU/ml可以降低停藥后復發風險[144,145]。對HBeAg陰性CHB,一般需要更長期治療,HBV DNA檢測不到,HBsAg消失和/或出現抗-HBs,并且經過鞏固治療至少6個月后才可考慮停藥。
|干擾素α治療|
我國已批準Peg-IFN-α和干擾素α用于CHB治療。
(一)Peg-IFN-α治療的方案及療效1.Peg-IFN-α單藥治療
對于初治CHB患者,Peg-IFN-α治療可使部分患者獲得病毒學應答(HBeAg陽性、陰性患者均<50%)和 HBsAg 清除(治療 3 年后 HBsAg 清除率達8.7%～11.0%)。治療前 HBV DNA<2×108IU/ml、ALT高水平(2～10×ULN)或肝組織炎癥壞死G2及以上、A或B基因型、基線低HBsAg水平(<25 000 IU/ml)[102]、基線抗-HBc定量高水平[65],提示干擾素療效較好。2.Peg-IFN-α與NAs聯合治療:對NAs經治CHB患者中符合條件的優勢人群,聯合Peg-IFN-α可使部分患者獲得臨床治愈[146-150]。多項研究顯示,干擾素治療前 HBsAg低水平(<1 500 IU/ml)且 HBeAg陰性的優勢患者接受序貫Peg-IFN-α治療更有可能實現臨床治愈[147-149]。治療早期病毒學應答情況(治療24周時HBsAg<200 IU/ml或下降>1 log10IU/ml)可以幫助預測聯合治療48～96周后可能獲益的患者[102,150,151]。治療結束時低水平 HBcrAg和高水平抗-HBs可預測Peg-IFN-α停藥后能獲得持久的臨床治愈[152]。3. Peg-IFN-α可能降低HBV相關HCC發生率:有研究顯示,應用Peg-IFN-α治療可降低CHB患者長期隨訪中HCC的發生率[102,146,153],但仍需進一步證實。
(二)Peg-IFN-α的不良反應及禁忌證[9, 102]
Peg-IFN-α的主要不良反應包括:1. 流感樣癥候群:發熱、頭痛、肌痛和乏力等,可在注射干擾素α前或用藥時服用非甾體抗炎藥。2. 骨髓抑制:中性粒細胞計數≤0.75×109/L和/或血小板計數<50×109/L,應降低干擾素劑量;1～2周后復查,如恢復則增加至原量。中性粒細胞計數≤0.5×109/L和/或血小板計數<25×109/L,則應暫停使用干擾素。對中性粒細胞計數明顯降低者,可試用粒細胞集落刺激因子或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子治療。3. 其他:自身免疫病(出現自身抗體、少數出現甲狀腺疾病、糖尿病、血小板計數減少、銀屑病、白斑病、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡樣綜合征等),精神異常(抑郁、妄想、重度焦慮等),及其他少見不良反應(視網膜病變、間質性肺炎、聽力下降、腎臟損傷、心血管并發癥等),應立刻停止干擾素治療,必要時至?？七M一步診治。
Peg-IFN-α治療的禁忌證包括:
1.絕對禁忌證：妊娠或短期內有妊娠計劃、精神病史(具有精神分裂癥或嚴重抑郁癥等病史)、未能控制的癲癇、失代償期肝硬化、未控制的自身免疫病,及嚴重感染、視網膜疾病、心力衰竭、慢性阻塞性肺病等基礎疾病。
2. 相對禁忌證：甲狀腺疾病,既往抑郁癥史,未控制的糖尿病、高血壓、心臟病。
推薦意見13:HBeAg陽性CHB患者首選NAs (ETV、TDF、TAF 或 TMF)治療(A1)。大多數患者需要長期用藥,最好至HBsAg消失再停藥。如因各種原因希望停藥,治療 1 年 HBV DNA 低于檢測下限、ALT 復常和 HBeAg血清學轉換,再鞏固治療至少3年(每隔6個月復查1次)仍保持不變,且HBsAg<100 IU/ml,可嘗試停藥,但應嚴密監測,延長療程可減少復發(B2)。
推薦意見14:HBeAg 陽性CHB患者也可采用Peg-IFN-α 治療。治療 24 周時,若 HBV DNA 下降<2 log10IU/ml 且 HBsAg 定量仍>2×104IU/ml,建議停用Peg-IFN-α治療,改為NAs治療(A1)。Peg-IFN-α有效患者療程為48周,可以根據病情需要延長療程,但不宜超過96周(B1)。
推薦意見15:HBeAg陰性CHB患者首選NAs (ETV、TDF、TAF或TMF)治療(A1)。建議HBsAg消失和/或出現抗-HBs,且HBV DNA檢測不到,鞏固治療6個月仍檢測不到者,可停藥隨訪(B1)。
推薦意見16:HBeAg 陰性 CHB 患者也可采用Peg-IFN-α 治療。治療 12 周時,若 HBV DNA 下降<2 log10IU/ml,或HBsAg定量下降<1 log10IU/ml,建議停用Peg-IFN-α治療,改為NAs治療(B1)。有效者療程為48周,可以根據病情需要延長療程,但不宜超過96周(B1)。
推薦意見17:在一些符合條件的患者中,如:NAs治療后HBV DNA定量<檢測下限、HBeAg陰轉,且HBsAg<1 500 IU/ml時,結合患者意愿可考慮加用Peg-IFN-α治療,以追求臨床治愈。治療24周后,若HBsAg<200 IU/ml或下降>1 log10IU/ml,建議繼續NAs聯合Peg-IFN-α治療至48～96周;治療24周后,若HBsAg仍≥200 IU/ml,可考慮停用Peg-IFN-α,繼續NAs治療(B2)。
推薦意見18:代償期乙型肝炎肝硬化患者,推薦采用ETV、TDF、TAF 進行長期抗病毒治療;如果采用Peg-IFN-α治療,需密切監測相關不良反應(A1)。
推薦意見19:失代償期乙型肝炎肝硬化患者,推薦采用ETV或TDF長期治療,禁用Peg-IFN-α治療(A1),若必要可以應用TAF治療(B1)。
|其他治療|
抗HBV治療可降低CHB相關并發癥的發生率,降低HBV相關HCC的發生率,提高患者生存率,是慢性HBV感染者最重要的治療措施。此外,還有抗炎、抗氧化、保肝、抗纖維化、調節免疫等治療。
1. 抗炎、抗氧化、保肝治療:HBV感染后導致肝細胞炎癥壞死是疾病進展的重要病理生理過程。甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑和雙環醇等具有抗炎、抗氧化和保護肝細胞等作用,有望減輕肝臟炎癥損傷。對肝組織炎癥明顯或ALT水平明顯升高的患者,可以酌情使用,但不宜多種聯合。
2. 抗纖維化治療:多個抗纖維化中藥方劑如安絡化纖丸、復方鱉甲軟肝片、扶正化瘀片,在動物實驗和臨床研究中均顯示一定的抗纖維化作用[154-157],對明顯纖維化或肝硬化患者可以酌情選用。
|慢性HBV感染者的監測和隨訪管理|
(一)慢性HBV攜帶狀態和非活動性HBsAg攜帶狀態患者的管理
建議每 6～12 個月進行血常規、生物化學、病毒學和LSM等檢查,必要時進行肝活組織檢查。每6個月檢測甲胎蛋白及腹部超聲篩查HCC。若符合抗病毒治療指征,及時啟動治療。
(二)抗病毒治療過程中的監測
抗病毒治療過程中的定期監測是為了監測抗病毒治療的療效、用藥依從性、耐藥情況和不良反應,以及 HCC發生。
1. 治療前相關指標基線檢測:(1)生物化學指標:ALT、AST、膽紅素、白蛋白等;(2)病毒學和血清學標志物:HBV DNA 定量、HBsAg、HBeAg、抗-HBe;(3)根據病情需要,檢測血常規、血肌酐水平、血磷水平、腎小管功能指標等;(4)肝臟無創纖維化檢測,如 LSM;(5)當 ETV和 TDF用于肌酐清除率<50 ml/min患者時均需調整劑量;TAF用于肌酐清除率<15 ml/min且未接受透析的患者時尚無推薦劑量;其余情況均無需調整劑量。
2.密切關注患者治療依從性問題:包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況,確保患者已經了解隨意停藥可能導致的風險,提高患者依從性。
3.NAs 類藥物:血常規檢查、肝臟生物化學指標、HBV DNA定量和乙型肝炎血清病毒學標志物、LSM等,每3～6個月檢測1次;腹部超聲檢查和甲胎蛋白檢測等,無肝硬化者每6個月1次,肝硬化者每3個月1次,必要時做增強CT或增強MRI以早期發現HCC。應用可能影響腎功能或骨代謝的藥物者,每6～12個月檢測1次血磷水平、腎功能指標,有條件者可監測腎小管早期損傷指標。
4.應用Peg-IFN-α的患者:治療第一個月血常規檢查每1～2周1次,穩定后血常規、肝臟生物化學指標檢查每個月 1 次;甲狀腺功能指標和血糖、HBV DNA、HBsAg、HBeAg和抗-HBe檢測每3個月1次;LSM每6個月1次;腹部超聲檢查和甲胎蛋白檢測等,無肝硬化者每6個月1次,肝硬化者每3個月1次,必要時做增強CT或增強MRI以早期發現HCC。
5.少見或罕見不良反應的預防和處理:NAs總體安全性和耐受性良好,但在臨床應用中仍有少見、罕見嚴重不良反應的發生,如腎功能不全(尤其是服用TDF、ADV)、低磷性骨病(尤其是服用TDF、ADV)、肌炎/橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等(尤其是服用ETV)。用藥前應仔細詢問相關病史,以降低風險。對治療中出現血肌酐、肌酸激酶或乳酸脫氫酶水平明顯升高,并伴相應臨床表現的患者,應密切觀察。一旦確診為上述不良反應者,及時停藥并換用其他藥物,同時積極給予相應治療。
6.如果在治療過程中出現HBV DNA定量較治療中最低值升高>1 log10IU/ml,復查確認并排除依從性問題后,需及時給予挽救治療,并進行耐藥檢測。
(三)抗病毒治療結束后的隨訪
治療結束后對停藥患者進行密切隨訪的目的:評估抗病毒治療的長期療效,監測疾病進展以及HCC的發生。因此,不論患者在抗病毒治療過程中是否獲得應答,在停藥后前3個月內應每月檢測1次肝臟生物化學指標、乙型肝炎血清病毒學標志物和 HBV DNA 定量;之后每 3 個月檢測1次,1年后每6個月檢測1次。無肝硬化的患者需每6個月行1次腹部超聲檢查和甲胎蛋白檢測等;肝硬化患者需每3個月檢測1次,必要時做增強CT或增強MRI以早期發現HCC。
(四)HCC的篩查與監測
慢性HBV感染是我國HCC的最主要病因,定期篩查和監測有助于提高HCC早診率,降低病死率[158]。為準確識別HCC高風險患者,現有多個HCC風險評估模型發表。其中我國學者研發的 aMAP 評分(age-Male-ALBI-Platelets score),可便捷、準確地將慢性HBV感染者分為HCC 低、中、高風險組,HCC 年發生率分別為 0～0.2%、0.4%～1.0% 和 1.6%～4.0%[159]。所有慢性 HBV 感染者(不論是否正在接受治療)均應每6個月通過甲胎蛋白和腹部超聲檢查以進行HCC篩查;對于高風險人群,建議應至少每3～6個月篩查1次,必要時行增強CT或增強MRI。
|特殊人群抗病毒治療|
1.應答不佳及低病毒血癥患者:盡管強效低耐藥口服抗病毒治療能使HBV復制受到強力抑制,但部分患者仍存在應答不佳及低病毒血癥。接受ETV、TDF、TAF或TMF且依從性好的 CHB 患者,治療 48 周及以上,若 HBVDNA>2 000 IU/ml 者定義為應答不佳,若仍可檢測到HBV DNA,但<2 000 IU/ml者定義為低病毒血癥[160]。
國內外多項研究結果提示,抗病毒治療后低病毒血癥與CHB肝纖維化進展、發生失代償期肝硬化及HCC風險,以及長期生存率降低密切相關[161-163]。
推薦意見 20:CHB患者應用ETV、TDF、TAF或TMF治療48周,HBV DNA可檢出者(HBV DNA>20 IU/ml),排除依從性和檢測誤差后,可調整NAs治療(應用ETV者換用 TDF或 TAF,應用 TDF或 TAF者換用 ETV,或兩種藥物聯合使用) (B1)。也可以聯合Peg-IFN-α治療(B1)。
推薦意見 21:乙型肝炎肝硬化患者應用ETV、TDF或TAF 治療 24 周,若 HBV DNA 仍可檢出(HBV DNA>20 IU/ml),排除依從性和檢測誤差后,建議調整NAs治療(應用ETV者換用TDF或TAF,應用TDF或TAF者換用ETV,或兩種藥物聯合使用) (C2)。
2.應用化學治療、靶向治療和免疫抑制劑治療的患者:慢性HBV感染者接受化學治療、靶向藥物及免疫抑制劑治療有可能導致HBV再激活,重者可發生肝衰竭。HBsAg陽性患者 HBV 再激活風險為 HBsAg 陰性患者的5～8倍[164]。
抗-HBs血清水平與HBV再激活有關,抗-HBs陽性和陰性患者HBV再激活風險分別為5%和14%[165]。預防性抗病毒治療可以明顯降低HBV再激活發生率[164]。
所有接受化學治療、靶向藥物及免疫抑制劑治療的患者,起始治療前應常規篩查 HBsAg、抗-HBs 及抗-HBc;HBsAg陽性和/或抗-HBc陽性患者,應進一步檢測 HBV DNA。HBsAg和/或HBV DNA陽性者應在開始接受化學治療、靶向藥物及免疫抑制劑前應用NAs抗病毒治療至少1周以上,急需治療者可同時應用NAs抗病毒治療[166]。如果 HBV DNA 陰性,可每 1～3 個月監測 HBV DNA、HBsAg 和 ALT 水平,一旦 HBV DNA 或 HBsAg 轉為陽性,應立即啟動抗病毒治療。接受B淋巴細胞單克隆抗體、進行造血干細胞移植或伴進展期肝纖維化/肝硬化的HBsAg陰性、抗-HBc陽性患者,也應預防性抗病毒治療。
抗病毒治療藥物建議選用ETV、TDF或TAF[141,167,168],其療程、隨訪監測和停藥原則與普通CHB或肝硬化患者相同。對于慢性 HBV 攜帶狀態和非活動性 HBsAg 攜帶狀態,或HBsAg陰性、抗-HBc陽性且采用NAs預防治療者,在化學治療、靶向藥物及免疫抑制劑治療結束后,應繼續抗病毒治療6～12個月。對于應用B淋巴細胞單克隆抗體或進行造血干細胞移植患者,前述治療結束至少18個月后方可考慮停用NAs。NAs停用后有可能會出現HBV復制反彈,甚至病情惡化,應隨訪 12個月,其間每 1～3個月監測HBV DNA及肝臟生物化學指標[169,170]。
推薦意見22:所有接受化學治療、靶向藥物及免疫抑制劑治療的患者,開始治療前均應常規篩查HBsAg、抗-HBc和/或 HBV DNA(A1)。對于 HBsAg 和/或 HBV DNA陽性者,在開始化學治療、靶向藥物及免疫抑制劑治療前至少1周、特殊情況可同時應用ETV、TDF或TAF抗病毒治療(A1)。對于HBsAg陰性、抗-HBc陽性患者,若使用B淋巴細胞單克隆抗體或進行造血干細胞移植,或伴進展期肝纖維化/肝硬化,建議應用 ETV、TDF 或 TAF 抗病毒治療(B1)。
3. 妊娠相關情況處理:育齡期及備孕期女性均應篩查HBsAg,對于HBsAg陽性者需要檢測HBV DNA[171]。對于妊娠期間首次診斷 CHB的患者,其治療適應證同普通CHB患者,可使用TDF抗病毒治療。妊娠前或妊娠期間開始服用抗病毒藥物的 CHB孕產婦,產后應繼續抗病毒治療,并根據病毒學應答情況,決定是繼續原治療方案,還是換用其他NAs或Peg-IFN-α繼續治療。
血清HBV DNA高水平是母嬰傳播的高危因素,妊娠中晚期如果HBV DNA定量>2×105IU/ml[171],建議在與患者充分溝通,在其知情同意的基礎上,于妊娠第 24～28周開始抗病毒干預,應用TDF[139-141, 172,173]。應用TDF時,母乳喂養不是禁忌證[174,175]。HBeAg陽性孕婦中,HBV DNA水平和HBsAg水平以及HBeAg水平均呈正相關,而且約85%未經抗病毒治療的 HBeAg 陽性孕婦 HBV DNA 水平>2×105IU/ml,因此,在沒有條件常規開展HBV DNA定量檢測的地區,母親HBeAg陽性可作為抗病毒治療預防HBV母嬰傳播的替代指標[176,177]。現有小樣本臨床研究顯示,妊娠早、中、晚期應用TAF的預防母嬰傳播效果與 TDF 相似 ,且母親安全性良好[178,179]。但TAF對新生兒出生缺陷的影響以及對母乳喂養的安全性,均有待進一步評估。如在服用TAF過程中意外妊娠,是否需要換用TDF還需更多證據。TMF對胎兒及新生兒安全性尚無證據。免疫耐受期口服 NAs 的孕婦,可于產后即刻或服用1～3個月后停藥。停藥后17.2%～62.0%的患者可能發生肝炎活動,且多發生在24周內[180,181],應加強產后監測。可于產后4～6周時復查肝臟生物化學指標及HBV DNA,如肝臟生物化學指標正常,則每 3 個月復查 1 次,直至產后6個月;如果乙型肝炎活動,建議抗病毒治療。男性患者抗病毒治療相關生育問題:應用干擾素α治療的男性患者,應在停藥后 6 個月方可考慮生育;應用NAs 抗病毒治療的男性患者,目前尚無證據表明 NAs 治療對精子的不良影響,可在與患者充分溝通的前提下考慮生育。
推薦意見23:慢性HBV感染者準備近期妊娠,或妊娠期間有抗病毒指征時,在充分溝通并知情同意后,可以使用TDF治療(B1)。如合并腎功能不全,可考慮使用TAF治療(B2)。
推薦意見24:抗病毒治療期間意外妊娠的患者,若使用TDF治療,建議繼續妊娠;若使用ETV,可不終止妊娠,建議換用TDF治療(B1)。若應用干擾素治療,建議向孕婦和家屬充分告知風險,由其決定是否繼續妊娠。若繼續妊娠,應停用干擾素,換用TDF治療(C2)。
推薦意見25:妊娠中晚期 HBV DNA 定量 >2×105IU/ml,在充分溝通并知情同意的基礎上,于妊娠第24～28 周開始應用 TDF 抗病毒治療(A1)。建議 HBeAg陽性慢性HBV感染者(免疫耐受期)母親于產后可考慮即刻或1～3個月時停藥,停藥后應至少每3個月檢測肝臟生物化學和HBV DNA等指標,直至產后6個月,發生肝炎活動者應立即啟動抗病毒治療(A2);HBeAg 陽性或陰性CHB母親,在充分溝通和知情同意的基礎上,產后可繼續治療。應用TDF治療者,母乳喂養不是禁忌證(C2)。
4.兒童患者:對于活動性CHB或肝硬化患兒,應及時抗病毒治療。ALT升高的 HBeAg陽性 CHB兒童患者可選用有限療程的普通干擾素α或Peg-IFN-α-2a治療,以實現臨床治愈(HBsAg陰轉伴或不伴抗-HBs出現)[111,182];也可選用ETV、TDF或TAF治療。普通干擾素α用于兒童患者的推薦劑量為每周3次、每次300萬～600萬U/m2體表面積,最大劑量不超過1 000萬U/m2體表面積,推薦療程為24～48周;Peg-IFN-α-2a每次劑量180 μg/1.73 m2體表面積,療程為48周[183]。ETV、TDF或TAF劑量參照美國食品藥品監督管理局、WHO 推薦意見和相關藥物說明書[117],見附錄表5。對于普通干擾素α或Peg-IFN-α-2a治療未實現HBeAg血清學轉換或HBeAg陰性的CHB患兒及肝硬化患兒,可應用NAs治療[182]。
對于處于免疫耐受期的兒童,是否需要治療尚有不同意見。有研究顯示,臨床診斷為免疫耐受期的患兒中,經過肝穿刺組織學檢查發現90%的患兒在肝組織上有一定程度的炎癥活動和/或纖維化,其中重度肝纖維化和肝硬化可達10.9%[184]。有數據顯示兒童HBV感染抗病毒治療安全、有效,且1～7歲的“所謂免疫耐受期”患兒接受治療后可顯著提高HBV DNA陰轉率、HBeAg血清學轉換率和HBsAg清除率[185,186]。此外,還需考慮長期治療的安全性及耐藥性問題[187,188]。因此,針對免疫耐受期患兒的臨床治療決策需經過全面評估,包括組織學檢查、無創肝纖維化檢查、動態肝功能評價等。尤其應注意,ALT≤ULN但組織學檢查顯示存在肝臟炎癥的患兒,應及時接受抗病毒治療。
推薦意見26:對于進展期肝病或肝硬化患兒,無論年齡大小,均應及時進行抗病毒治療,但需考慮長期治療的安全性及耐藥問題。1歲及以上兒童可考慮普通干擾素α治療;2歲及以上兒童可選用ETV或TDF治療;5歲及以上兒童可選用 Peg-IFN-α-2a;12 歲及以上兒童可選用 TAF 治療(A1)。
推薦意見27:對于HBV DNA陽性,ALT 5.腎功能損傷患者:腎臟損傷的高危風險包括:失代償期肝硬化、控制不良的高血壓、未控制的糖尿病、伴隨使用腎毒性藥物或接受實體器官移植等。當存在腎損傷高危風險時,應用任何NAs抗病毒過程中均需監測腎功能變化。若應用 ADV 或 TDF 治療,均需定期監測血肌酐、血磷水平[189]。慢性腎臟病患者、腎功能不全或接受腎臟替代治療的患者,推薦ETV或TAF作為一線抗HBV治療藥物,不建議應用ADV或TDF[136,190]。TAF用于不合并HIV感染的患者,估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)≥15 ml/min 時不需調整劑量,其他 NAs 在eGFR<50 ml/min 時則需調整劑量,具體可參考藥品說明書。對于HBsAg陽性的腎移植患者,可選用ETV或TAF作為預防或治療藥物。腎移植患者應避免使用普通干擾素α或Peg-IFN-α治療。HBV相關腎小球腎炎可應用NAs抗病毒治療,推薦使用 ETV 或 TAF[1]。已應用 ADV 或 TDF 抗病毒治療的患者,當發生腎臟或骨骼疾病或存在其他高危風險時,建議改用ETV或TAF[190]。 推薦意見28:慢性腎臟病患者、腎功能不全或接受腎臟替代治療的CHB患者,推薦ETV或TAF抗HBV治療,不建議應用ADV或TDF(B1)。對于存在腎臟損傷高危風險的CHB患者,應用任何NAs抗病毒過程中均需監測腎功能變化。已應用ADV或TDF的患者發生腎臟或骨骼疾病或存在高危風險時,建議改用ETV或TAF(B1)。 6. HBV和 HCV合并感染者:所有 HBsAg陽性者都應篩查抗-HCV,如為陽性,則需進一步檢測HCV RNA定量。HCV RNA 定量陽性者均需應用直接抗病毒藥物(direct acting agents,DAA)治療。此類患者有發生HBV再激活的風險,因此,在進行抗 HCV 治療期間和停藥后3個月內,建議聯合ETV、TDF或TAF抗病毒治療并密切監測[191]。 HBsAg陰性、抗-HBc陽性者應用DAA治療丙型肝炎過程中也有HBV再激活的風險,建議每月監測血清HBV DNA 定量和 HBsAg,若 HBsAg出現陽轉,建議應用 NAs抗病毒治療[191]。 推薦意見29:HCV和HBV合并感染者應用DAA治療HCV時,若HBsAg陽性,需給予NAs治療以預防HBV再激活,DAA治療結束12周后,可考慮停止NAs治療(B2);HBsAg陰性、抗-HBc陽性者應用DAA期間,需密切監測HBV DNA和HBsAg定量,如HBsAg陽轉,建議應用NAs治療(B2)。 7. HBV和HIV合并感染者:不論CD4+T淋巴細胞水平如何,只要無抗HIV暫緩治療的指征,均建議盡早啟動抗逆轉錄病毒治療(anti-retroviral therapy,ART)。HIV和HBV合并感染者應同時治療2種病毒,包括2種抗HBV活性的藥物 ,高效抗逆轉錄病毒治療(highly active anti-retroviral therapy,HAART)方案 NAs 選擇推薦TDF 或 TAF+拉米夫定或依曲西他濱(emtricitabine,FTC) (其中TDF+FTC及TAF+FTC有合劑劑型)。治療過程中需對HBV相關指標,如HBV DNA、肝臟生物化學指標、肝臟影像學指標等進行監測。對于HIV和HBV合并感染者,不建議選擇僅含有 1 種對 HBV 有活性的 NAs(TDF、拉米夫定、ETV、替比夫定、ADV)方案治療乙型肝炎,以避免誘導HBV對NAs耐藥性的產生[192,193]。 需要注意,腎功能不全患者:(1)如肌酐清除率<60 ml/min,不能選擇TDF或調整TDF劑量。(2)30 ml/min<肌酐清除率<50 ml/min,可考慮選擇包含TAF+(FTC或拉米夫定)的方案。TAF尚未被批準應用于肌酐清除率<30 ml/min患者。 (3)不能使用TDF/TAF時,在HAART方案的基礎上應加用ETV。妊娠期婦女:如HIV和HBV合并感染,建議使用包含拉米夫定(或FTC)+TDF在內的用藥方案[194]。 推薦意見30:HBV 和 HIV 合并感染者,建議選擇對HIV 和 HBV 均有效的抗病毒藥物組合,同時選擇 2 種抗HBV活性的藥物(A1)。 8. HBV相關肝衰竭患者:HBV相關急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者的病死率高,若HBsAg陽性建議應用抗病毒治療。 抗 HBV 治療可改善 HBV 相關 ACLF的長期預后[195,196]。多項臨床研究顯示,ETV、TDF或TAF可用于治療HBV相關的ACLF[197-199]。與TDF相比,TAF在保持抗病毒療效的同時可減輕腎臟毒性[136]。早期快速降低HBV DNA 定量水平是治療的關鍵,若 HBV DNA 定量水平在2～4周內能下降2 log10IU/ml,患者生存率可提高[196,198]?？共《舅幬飸x擇快速、強效、低耐藥的 NAs (ETV、TDF或TAF)[200]。肝衰竭患者恢復后,抗病毒治療應長期堅持。 推薦意見31:HBV相關急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者,若HBsAg陽性建議應用ETV、TDF或TAF抗病毒治療(A1)。 9.HBV相關HCC患者:HBV DNA陽性的HCC患者接受抗HBV治療可減少HCC術后的復發,提高總體生存率[201]。抗病毒藥物應選擇快速、強效的NAs (ETV、TDF或TAF)。無禁忌證患者也可應用干擾素α。 HBsAg陽性而HBV DNA陰性的HCC患者接受肝臟切除、肝動脈化學治療栓塞術、放射治療或全身化學治療時,都可能出現HBV再激活,建議使用ETV、TDF或TAF進行抗病毒治療。 推薦意見32:HBV相關HCC患者,若HBsAg陽性,建議應用ETV、TDF或TAF進行抗病毒治療(A1)。 10.肝移植患者:患者因HBV相關疾病(包括肝衰竭、HCC)進行肝移植時,應合理選用抗HBV方案,減少移植肝再感染HBV的風險。其具體方案主要取決于再感染的主要風險因素,即移植前的HBV DNA定量水平。如移植前HBV DNA定量陰性,則意味著再感染風險低,可在術前盡早使用強效低耐藥的NAs,即ETV、TDF或TAF,預防HBV再激活,術后無需加用HBIG[202]。如移植前HBV DNA陽性,則意味著再感染風險高。術前盡早使用強效低耐藥的NAs以降低HBV DNA水平;術中無肝期應靜脈注射HBIG;術后除了長期應用NAs,還應聯合應用低劑量HBIG持續0.5～1.0年,此后再繼續單用NAs[203]。近年來,有研究發現,在應用ETV治療的患者中縮短HBIG療程仍然有效[204]。如果患者已經應用了其他NAs藥物,需密切監測HBV DNA,警惕耐藥,及時調整方案。此外,也有肝移植術后接種乙型肝炎疫苗預防復發的報道,但其臨床應用尚有爭議[202]。 推薦意見33:因 HBV 相關感染進行肝移植患者,若HBsAg陽性,建議在肝移植前開始應用ETV、TDF或TAF進行抗病毒治療(A1)。 1.探索和研發能準確反映慢性HBV感染自然史或疾病進展階段的新型標志物。 2.探索合并其他疾病如脂肪肝、糖尿病等對HBV感染者抗病毒治療效果及HCC發生的影響。 3.探索在人群中開展大規模HBV檢測的宣傳動員和組織實施模式,以發現并治療盡可能多的現存HBV感染者。 4.探索大規模治療甚至“全部治療”HBV感染者的可行性及成本效益比,為公共衛生決策提供科學依據。 5.探索在各級醫療體系中利用現代技術進行疾病全程管理的新模式,以提高治療規范性和依從性,并密切監測疾病進展、早期發現HCC。 6.探索如何有效利用真實世界臨床醫療和管理數據,以評價已上市藥物的長期安全性、療效及成本效益比。 7.探索采用現有藥物在優勢人群(特別是經治人群)中實現臨床治愈的效果和成本效果比。 8.探索HBV感染的病毒學及免疫學新機制,發現有助于實現臨床治愈的新靶點。 9.探索采用新型臨床試驗設計和組織管理模式,優質、高效地開展HBV新藥臨床試驗,助力臨床治愈新藥的盡快批準和上市。 執筆專家:尤紅(首都醫科大學附屬北京友誼醫院);王福生(中國人民解放軍總醫院第五醫學中心);李太生(北京協和醫院);孫亞朦(首都醫科大學附屬北京友誼醫院);徐小元(北京大學第一醫院);賈繼東(首都醫科大學附屬北京友誼醫院);南月敏(河北醫科大學第三醫院);王貴強(北京大學第一醫院);侯金林(南方醫科大學南方醫院);魏來(清華大學附屬北京清華長庚醫院);段鐘平(首都醫科大學附屬北京佑安醫院);莊輝(北京大學醫學部) 編寫組專家(按姓氏筆畫排序):于巖巖(北京大學第一醫院);王明貴(復旦大學附屬華山醫院);王暉(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院);王磊(山東大學第二醫院);毛青(陸軍軍醫大學西南醫院);孔媛媛(首都醫科大學附屬北京友誼醫院);石荔(西藏自治區人民醫院);寧琴(華中科技大 學同濟醫學院附屬同濟醫院);任萬華(山東第一醫科大學附屬省立醫院);劉正印(北京協和醫院);劉曉清(北京協和 醫院);劉景豐(福建醫科大學孟超肝膽醫院);李蘭娟(浙江大學醫學院附屬第一醫院);李軍(南京醫科大學第一附屬醫院(江蘇省人民醫院));李杰(北京大學醫學部);李家斌(安徽醫科大學附屬第一醫院);李智偉(中國醫科大學附屬盛京醫院);楊東亮(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院);肖永紅(浙江大學醫學院附屬第一醫院);張文宏(復旦大學附屬華山醫院);張欣欣(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院);張躍新(新疆醫科大學第一附屬醫院);張黎(北京協和醫院);陸倫根(上海交通大學附屬第一人民醫院);陳紅松(北京大學人民醫院);陳煜(首都醫科大學附屬北京佑安醫院);尚佳(河南省人民醫院);羅新華(貴州省人民醫 院);宓余強(天津市第二人民醫院);孟慶華(首都醫科大學附屬北京佑安醫院);趙英仁(西安交通大學第一 附屬醫院);趙彩彥(河北醫科大學第三醫院);趙鴻(北京大學第一醫院);趙景民(中國人民解放軍總醫院第五醫學中心);胡必杰(復旦大學附屬中山醫院);胡鵬(重慶醫科大學附屬第二醫院);俞云松(浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院);饒慧瑛(北京大學人民醫院);黨雙鎖(西安交通大學第二附屬醫院);唐小平(廣州市第八人民醫院);唐紅(四川大學華西醫院);黃燕(中南大學湘雅醫院);曹瑋(北京協和醫院);崔富強(北京大學公共衛生學院);彭劫(南方醫科大學南方醫院);韓英(空軍軍醫大學第一附屬醫院);韓濤(天津市第三中心醫院);竇曉光(中國醫科大學附屬盛京醫院) 利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突 志謝中華醫學會肝病學分會和感染病學分會的全體委員完成了函審 并對本版指南提出了富有建設性的意見和建議,多位同仁也對本版指南提出了寶貴的建議,在此特別致謝|尚待研究和解決的臨床問題|
