單劑量舒芬太尼給藥在HIV感染者行椎管內麻醉的藥代動力學實驗①

界中平,張雪松,俞立奇,王 利,李 揚

(1.上海市寶山區吳淞中心醫院麻醉科,上海 寶山 200940;2.上海市(復旦大學附屬)公共衛生臨床中心麻醉科,上海 金山 201540)

舒芬太尼作為芬太尼的衍生物,由于其起效快,鎮痛效果作用時間長,清除半衰期較短,對圍手術期血壓波動較小,并能抑制氣管插管刺激,因此較廣泛應用于現在外科手術中[1]。HIV(human immunodeficiency virus)感染者是指由機體感染HIV病毒導致其全身免疫功能缺陷,又稱獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome , AIDS)[2],前期動物實驗研究表明HIV抗病毒藥物利托那韋對舒芬太尼的代謝有較大影響,可延長其清除率及半衰期[3]。此外相關臨床研究指出抗HIV病毒藥物可以延長芬太尼血藥濃度及半衰期,而目前尚未有相關研究表明長期服抗HIV藥物的感染者其在接受手術時舒芬太尼血藥動力學變化,本研究通過應用液相色譜一質譜法聚焦HIV感染者在行椎管內麻醉時舒芬太尼的血藥動力學變化,對臨床上針對HIV感染者在接受外科手術治療時為其舒芬太尼用藥的臨床麻醉及術后疼痛治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2019-02～2020-02本院行腹部外科手術HIV感染者(HIV組)40例,未感染者(正常組)40例。 按照美國麻醉師協會(ASA)分為Ⅰ或Ⅱ級[4],年齡20～48歲的青壯年,未合并心血管、呼吸系統疾病,肝腎功能代償期以上,未合并其他重大腫瘤。HIV感染者指規律性服用抗HIV藥物超過6個月,并排除肥胖、非代償性甲狀腺功能減退和2個月內繼續服用成癮性藥物及禁忌使用該藥物的患者。所有患者均經復旦大學附屬上海公共衛生中心倫理委員會審查和批準并簽署知情同意書。

1.2 麻醉與監測方法

患者進入手術室后在基本生命體征監測下,吸氧并建立外周靜脈通路后囑患者行左側臥位,穿刺間隙選擇腰2～3水平,見腦脊液緩慢流出后向頭端注入等比重布比卡因12.5mg,注藥時間為15～20s,測麻醉平面達到胸8～10水平主訴無明顯不適,快速靜注舒芬太尼(宜昌人福藥業有限公司,批號:1150315,規格50μg/mL)0.3μg/kg, 麻醉手術期間監測無創動脈血壓、心率、心電圖、脈搏氧飽和度、開放上肢靜脈輸注乳酸鈉林格液。

1.2.1 舒芬太尼給藥方法與血樣采集

將3μg舒芬太尼注射液以10mL的生理鹽水進行稀釋,在椎管內麻醉后以0.3μg·kg-1劑量單次靜脈給藥,以秒表計時保證5秒內注射完畢。靜脈注射后分別以1,3,5,10,20,30,60,120,240,360min,從橈動脈采血5mL放置于含有肝素化試管中,1200r/min離心10min后,移液器抽取1mL血漿放置無菌EP管中,-80℃深低溫冰箱保存。

1.2.2 血藥濃度測定方法與血漿標本的處理

本次實驗中血漿舒芬太尼測定采用液相色譜一質譜聯法,現簡述如下:收集血漿1mL,4℃溶解后取血漿200μL,移置EP管中加入內標10μL混勻,再加入乙腈400μL,將其渦旋混勻靜置5min,以12000r/min離心10min,取上清液200μL置于樣品瓶,上樣量為50μL。

1.3 方法學考察與評價

方法回收率為(101.70±1.20)%,線性范圍為0.1～50ng/mL,最低檢測限為0.1ng/mL, 日間與日內精密度分別為2.21%和2.03%。精確度為32.7%,擺動度為29.8%,室溫穩定性及凍融穩定性良好。上述研究結果表明該方法可滿足臨床藥代動力學。

根據不同時間點的血漿舒芬太尼濃度,以血漿白蛋白濃度計算血液稀釋度并對血藥濃度進行校正后,用3P97藥理學程序計算藥代動力學參數。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 一般情況

兩組患者性別構成比、年齡、體質量、手術時間、出血量的比較,差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 正常者與HIV感染者臨床情況的比較

2.2 血藥濃度與時間曲線

兩組受試者在注射舒芬太尼1min后,血藥濃度均達峰值。血藥濃度-時間衰減曲線符合三指數函數方程:正常組(Control組)為Cp(t)=10.84925e(-0.0191t)+1.8e(-0.0028t)+0.28e(-0.0031t),HIV組為Cp(t)=14.59672e(-0.0141t)+3.8e(-0.0048t)+3.25e(-0.0021t)。用藥后60 min,在正常組和HIV組患者的血藥濃度,分別由14和16μg·L-1下降至0.28和0.35μg·L-1,約有98%的舒芬太尼在血漿中已經清除。HIV組患者,血漿舒芬太尼濃度在給藥后至60min的血藥濃度,兩組間差異有統計學意義(**P<0．01或*P<0.05),見圖1。

圖1 芬太尼單次靜脈注射后血藥濃度一時間曲線

2.3 藥代動力學參數

兩組患者的主要藥代動力學參數舒芬太尼緩慢分布半衰期(T1/2a),排除半衰期(T1/2β),藥物從中央室消除(K10),藥物從中央室到周邊室(K12)以及周邊室到中央室(K21)的轉運時間,藥物在中心室分布面積均無明顯差異性(P>0.05)顯著性。而兩組患者之間的藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)以及藥物清除率(CL)均有明顯差異性(P<0.01)。

表2 兩組舒芬太尼的體內代謝情況比較

3 討論

本研究表明,舒芬太尼在HIV感染者中藥代動力學特征符合三室開放模型。給予單次同等劑量的舒芬太尼后,HIV感染者的血藥濃度高于正常者(P<0.05);給藥60 min后,兩組間無顯著性差異。而兩者相比較而言,AUC及CL有明顯統計學差異(P<0.05),提示HIV組清除率顯著下降,這可能與HIV感染者長期服用抗逆轉錄藥物有關。此外本研究為了消除混雜因素導致舒芬太尼藥代學評價失誤,統一采用單一的椎管內麻醉技術,相對于全身麻醉,對心血管循環系統影響較小,能較好反應舒芬太尼在長時間服用抗HIV藥物患者體內的代謝情況。

由于蛋白酶抑制劑類作為HIV抗病毒藥物其毒副作用小及不易產生耐藥,臨床上針對HIV感染者目前常規口服蛋白酶抑制劑類藥物[5]。其作用機制為抵抗HVI-1蛋白酶作用下的功能蛋白生成,避免病毒成熟,將病毒迅速從體內消除出去[6],臨床上常用蛋白酶藥物為那韋類[7],在我們收集的40例HIV感染者病例當中,均口服那韋類藥物并且常規超過6個月。以往的研究表明那韋類藥物主要經過一類存在人體肝臟及腸道細胞內質網中的單加氧酶即細胞色素P450超家族(cytochrome P450 proteins,CYP)所代謝[8]。近期研究表明在代謝過程中,那韋類藥物在同樣經過相同的 CYP 酶代謝、或者對 CYP 酶產生抑制或誘導作用,因此可導致相同代謝途徑消除的藥物發生藥物相互作用[9]。HIV感染者的抗病毒治療是一個長期服藥的過程,在此過程中感染者由于獲得其他疾病或者自身并發癥等,使得在臨床上與不同的藥物同時應用的現象很普遍[10]。本院作為上海市定點HIV感染者的收治醫院,其麻醉科承載了大量HIV感染者的手術治療,其接受手術治療者均需要靜脈注射舒芬太尼緩解其術中及術后疼痛。而國內外關于 HIV 感染者的舒芬太尼藥代動力學研究報道較少,服用抗HIV病毒藥物組芬太尼的18h的血藥濃度和未服用組的輸入芬太尼后4h的血藥濃度基本持平,抗HIV藥物增加了67%的血漿濃度,把芬太尼的半衰期從(9.4±4.6)h增加到(20.1±8.4)h[11]。而麻醉醫師對于 HIV 感染者使用舒芬太尼的用量知之甚少,只能經驗性給藥。我們之前的動物實驗研究表明抗HIV蛋白酶抑制劑藥物利托那韋可提升舒芬太尼在家兔體內的分布,延長舒芬太尼滯留時間。本研究發現相對于正常組,HIV組中中心分布面積(Vc)及清除率(CL)顯著降低,藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)顯著增高,提示口服HIV藥物可以延長體內舒芬太尼的降解,導致部分其降解受到抑制。因此,針對HIV感染者,單次舒芬太尼給藥濃度較常規正常者用藥劑量較少。

由此,本研究得出臨床上應該特別注意HIV感染者臨床麻醉要考慮到合理用藥問題,尤其是鎮痛藥舒芬太尼與抗蛋白酶抑制劑那韋類聯合用藥問題,結合HIV感染者的生理狀況如血壓、心率以及服藥時間、劑量等設計聯合用藥方案,提高圍手術期治療安全。有條件者可以進行血藥濃度監測,以期獲得更為理想的聯合用藥方案。