2 型糖尿病合并孤立性氣管毛霉病兩例報道并文獻復習

黨焱，何小鵬，馬玉娟，朱波，張小彬

侵襲性毛霉病是由接合菌綱毛霉目毛霉菌引起的侵襲性真菌感染，是一種致命的機會性感染，其常見于2型糖尿病和免疫功能低下的患者［1］。毛霉病最常見的受累部位是鼻-眼眶和肺部［2-3］，很少侵犯氣管和氣管軟骨，而孤立的中央氣管受累更罕見［4］。孤立性氣管毛霉病易引起大咯血和窒息，導致患者迅速死亡，且因為沒有實質性或節段性支氣管受累，極易造成漏診、誤診［5］。此類患者臨床表現不具有特異性、影像學不易被發現，只有通過支氣管鏡檢查才能發現腔內病變，病理檢查才能明確診斷。筆者復習既往文獻發現鮮有氣管毛霉病相關報道，本文報道2例經支氣管鏡檢查確診的2型糖尿病合并孤立性氣管毛霉菌患者的診療過程，以此強調支氣管鏡檢查對氣管毛霉病診斷的重要性，同時幫助臨床醫師早期識別該病，減少對該病的漏診及誤診。

1 病例簡介

患者1，男性，51歲，主因“胸悶、氣促15 d，突發呼吸困難伴意識喪失1 h”于2022-09-12入住咸陽市中心醫院。既往病史：2型糖尿病病史4年，口服二甲雙胍500 mg/次、2次/d，平時未監測血糖；無高血壓、冠心病病史。常年在建筑工地打雜工（以收建筑垃圾為主）。入院時體溫36.3 ℃，脈搏91次/min，呼吸頻率9次/min，血壓105/72 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），經皮血氧飽和度48%，深昏迷，刺激無睜眼，可聞及大氣道喘鳴音，心界不大，心律齊，未聞及舒張期及收縮期雜音。糖化血紅蛋白16.2%；血常規：白細胞計數14.96×109/L↑，中性粒細胞計數14.36×109/L↑，淋巴細胞分數0.033↓；白蛋白25.4 g/L，腎功能、電解質、心肌酶指標正常。立即給予經鼻氣管插管呼吸機輔助通氣，SIMV模式，潮氣量400 ml，吸氧濃度60%。胸部增強CT掃描檢查顯示，氣管中段管腔內軟組織密度影沿右側壁向管腔內突出，氣管直徑最狹窄處7.5 mm，見圖1。給予抗感染、擴張支氣管、稀釋痰液及支持治療。未對狹窄處進行特殊治療。氣管插管16 h后患者意識轉為清醒，3 d后順利脫離呼吸機。此時體溫36.5 ℃，脈搏92次/min，呼吸頻率16次/min，血壓110/70 mm Hg，經皮血氧飽和度96%。入院后第7天拔除氣管插管并行支氣管鏡檢查，采用奧林巴斯BF-F290型電子鏡，利多卡因局部表面麻醉，囑患者平穩呼吸，取仰臥位，鏡下見氣管中下段長約1.2 cm的管腔軟化狹窄，見圖2A；距離隆突3.5 cm處氣管右側壁軟骨環破損并覆蓋大片灰白色壞死物，見圖2B；大片肉芽堵塞管腔，肉芽可隨呼吸活動，見圖2C。改為全身麻醉，行硬質支氣管鏡（14 mm×35 cm）治療，支氣管鏡到達病變處，吸凈表面分泌物，冷凍探針伸出1 cm，將探頭與壞死組織及肉芽組織緊密接觸，啟動制冷5 s左右進行凍切。先后3次（2011-09-19、2011-09-21、2011-09-26）行硬質支氣管鏡治療，第3次治療時發現氣管內肉芽組織再生，堵塞管腔，見圖3A；原狹窄環肉芽組織處采用針形電刀放射狀切割肉芽組織，見圖3B；切開肉芽組織后見管壁深層大量軟骨環斷裂顯露，部分突出至氣管腔內，見圖3C；使用冷凍探頭凍切斷裂突出至氣管腔內的軟骨環，之后氣管管腔明顯擴大，見圖3D。2011-09-19病理檢查顯示：氣管右側壁黏膜慢性炎癥伴炎性壞死，抗酸染色陰性，見圖4A。2022-09-27軟骨組織病理檢查顯示：氣管毛霉菌病，低倍鏡下見毛霉菌累及支氣管黏膜、軟骨環和結締組織，見圖4B；高倍鏡下見到毛霉菌絲，見圖4C。結合患者有糖尿病病史及病理檢查結果，診斷為氣管毛霉病。患者三餐前皮下注射門冬胰島素8 U；每晚睡前皮下注射德谷胰島素12 U；給予硫酸艾沙康唑膠囊（Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH生產，藥品批號：W066242A）治療，前48 h給予200 mg、每8 h一次，之后改為200 mg/次、1次/d，服藥28 d后隨訪，患者訴無不適感，2022-11-01當地醫院支氣管鏡檢查顯示無氣管管腔再狹窄。

圖1 入院時患者1胸部增強CT掃描檢查結果Figure 1 Chest enhanced CT scan results of patient 1 at admission

圖3 患者1第3次硬質支氣管鏡治療所見Figure 3 Findings of the third rigid bronchoscopic treatment of patient 1

圖4 患者1病理檢查結果（HE染色）Figure 4 Pathological examination results of patient 1

患者2，女性，50歲，主因“咳嗽咳痰、氣促10 d，加重1周”于2022-09-07由旬邑縣醫院轉入咸陽市中心醫院。既往病史：2型糖尿病病史5年，口服阿卡波糖及二甲雙胍，血糖控制不佳。入院時體溫36.4 ℃，脈搏80次/min，呼吸頻率19次/min，血壓120/77 mm Hg，糖化血紅蛋白14.5%，血常規、肝功能、腎功能、電解質、心肌酶指標正常。入院時頸部+胸部增強CT檢查顯示：氣管上段氣管壁環形增厚，管腔嚴重狹窄（最狹窄處直徑3 mm），狹窄段長約3.5 cm，見圖5。入院第2天行支氣管鏡檢查，采用奧林巴斯BF-F290型電子鏡，利多卡因局部表面麻醉，囑患者平穩呼吸，取仰臥位，鏡下見聲門下1 cm處氣管前壁附著大量白色壞死物，周圍大量肉芽組織增生，管腔呈重度環形狹窄，狹窄段長3.5 cm，見圖6；氣管膜部及雙側支氣管未見明顯異常。病理檢查顯示：低倍鏡下見支氣管黏膜急性炎癥背景下的真菌菌落，高倍鏡下見黏膜中短而直的菌絲，有直角的分支，見圖7。結合患者有糖尿病病史及病理檢查結果，診斷為氣管毛霉病。2022-09-09全身麻醉下行硬質支氣管鏡（14 mm×35 cm）治療，術中擬使用冷凍探頭凍切壞死組織及肉芽組織，由于出血較多，于氣管上段狹窄段植入金屬覆膜支架（16 cm×40 cm）以擴張氣管。患者氣管植入支架后反復出現支架邊緣肉芽組織增生，間斷經支氣管鏡清除支架邊緣肉芽組織。患者早餐前、晚餐前分別皮下注射德谷門冬雙胰島素注射液12 U、10 U；給予硫酸艾沙康唑膠囊（藥品批號：W066193A）治療，前48 h給予200 mg、每8 h一次，之后改為200 mg/次、1次/d。服藥50 d后取出氣管內支架，氣管管腔塑形良好，原狹窄段明顯擴大。

圖5 入院時患者2頸部+胸部增強CT檢查結果Figure 5 Neck+chest enhanced CT scan results of patient 2 at admission

圖7 患者2病理檢查結果（HE染色）Figure 7 Pathological examination results of patient 2

2 討論

毛霉病是一種少見的真菌感染，其中孤立性氣管毛霉病更罕見，其病變只局限于中央氣管，易引起大咯血和窒息，導致患者迅速死亡；此外，患者沒有實質性或節段性支氣管受累，早期易造成漏診、誤診［5-9］。復習既往文獻發現，孤立性氣管毛霉病鮮有報道，1876年報道第一例肺毛霉病，1959年報道第一例支氣管毛霉病［10-12］。當毛霉菌侵入氣管和肺門血管后易導致缺血或大咯血，且毛霉病有快速生長和導致死亡的傾向，故早期認識和治療該病是非常必要的。

毛霉病是一種機會性疾病，最常見的易感因素是糖尿病［1，13-14］。毛霉菌為侵襲性生長，侵犯部位較深，淺表病理組織取樣可能無法獲得真實證據。本文中2例患者支氣管鏡檢查可見大片灰白色壞死組織及軟骨環斷裂，結合糖尿病病史初診考慮為氣管結核，病理檢查結果證實為毛霉菌，其中患者1取到深部軟骨組織才明確診斷。由于支氣管培養物的陽性率較低，故病理檢查仍為診斷毛霉病的金標準［15］。氣管毛霉病不僅侵襲氣管黏膜、肌層，甚至會破壞軟骨組織，因此支氣管鏡檢查時看到氣管灰白色壞死組織和軟骨環斷裂，但不應僅將淺表的壞死組織及肉芽組織送檢，應該盡量取深部組織或軟骨組織送檢，以免漏診。需要強調的是：毛霉菌為侵襲性生長，易侵犯血管，支氣管鏡檢查時需謹慎且動作輕柔，尤其是獲取深部組織時，需要仔細觀察其基底部有無血管搏動，必要時使用超聲支氣管鏡探測活檢部位的血運情況，以免活檢導致致命性大出血。

毛霉病的病死率較高，既往文獻統計顯示，未接受任何治療的毛霉病患者的生存率僅為3%［16］。HE等［17］通過復習文獻分析929例毛霉病患者發現，96%的患者死于播散性疾病，85%的患者死于胃腸道感染，76%的患者死于肺部感染。研究顯示，有咯血或呼吸困難癥狀的毛霉病患者死亡率更高［18］。孤立性氣管毛霉病一旦確診應及早進行全身抗真菌治療聯合內鏡介入治療，內鏡介入治療的主要手段有支氣管鏡消融治療及暫時性氣管支架植入術。由于熱消融治療易導致肉芽組織進一步生長、堵塞氣管，故針對毛霉菌最好的治療方法為凍切治療。凍切治療的原理是探頭局部產生-70 ℃左右的超低溫，使接觸的病變組織瞬間崩解壞死，病變組織逐漸消退［19］。但由于凍切治療屬于機械切割方法，需要注意制冷時間不可超過6 s，以免粘連過量病變組織而導致不可控的大出血。另外，患者如出現急性中央氣管梗阻，植入暫時性氣管支架是一種急救措施，其可為全身抗真菌治療發揮作用贏得時間，待病灶消退后可取出氣管支架。

綜上所述，毛霉病是一種罕見且致命的疾病，很容易出現在免疫功能缺陷的患者中，尤其是糖尿病患者。孤立性氣管毛霉病僅侵犯中央氣管，早期無特異性影像學表現，常被漏診，進而延誤治療而導致死亡。而盡早經支氣管鏡獲取深部病變組織并進行病理檢查，可以明確診斷。確診后行內鏡介入治療聯合全身抗真菌治療可改善患者預后。

作者貢獻：黨焱、馬玉娟進行文章的構思與設計，論文修訂；何小鵬、朱波進行研究的實施與可行性分析；黨焱、馬玉娟、張小彬進行資料收集、整理；黨焱進行論文撰寫，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。