慢性阻塞性肺疾病急性加重期并發(fā)呼吸衰竭危險(xiǎn)因素的Meta 分析

顧馨雨，於江泉，楊艷霞，龔浩，周羅晶

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限為特征的疾病［1］。COPD患者平均每年發(fā)生0.5～3.5次急性加重，且慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）常并發(fā)呼吸衰竭，是患者死亡的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，因此預(yù)防AECOPD并發(fā)呼吸衰竭一直是臨床研究熱點(diǎn)［2］。目前已有多項(xiàng)研究報(bào)道了AECOPD并發(fā)呼吸衰竭的危險(xiǎn)因素［3-5］，但現(xiàn)有研究結(jié)果并不一致，且存在納入樣本量少、危險(xiǎn)因素指標(biāo)不全面等缺陷，因此有必要進(jìn)行系統(tǒng)、全面的歸納和總結(jié)。本研究采用Meta分析方法探討了AECOPD并發(fā)呼吸衰竭的危險(xiǎn)因素，以期為預(yù)防AECOPD患者并發(fā)呼吸衰竭提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型：病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究；（2）研究對(duì)象為AECOPD患者，其中對(duì)照組為未并發(fā)呼吸衰竭的AECOPD患者，病例組為并發(fā)呼吸衰竭的AECOPD患者；（3）結(jié)局指標(biāo)為住院期間是否并發(fā)呼吸衰竭，呼吸衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)為動(dòng)脈血氧分壓（partial pressure of oxygen，PaO2）＜60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）［6］；（4）暴露因素：AECOPD并發(fā)呼吸衰竭的危險(xiǎn)因素，至少有3篇文獻(xiàn)進(jìn)行報(bào)道。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）研究類型為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、會(huì)議摘要、類文獻(xiàn)或病例報(bào)告等的文獻(xiàn)；（3）無法獲取完整及有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；（4）低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)知網(wǎng)公開發(fā)表的AECOPD并發(fā)呼吸衰竭危險(xiǎn)因素的病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究，對(duì)照組為未并發(fā)呼吸衰竭的AECOPD患者，病例組為并發(fā)呼吸衰竭的AECOPD患者。檢索時(shí)限為建庫至2022-04-30。同時(shí)，追蹤檢索相應(yīng)參考文獻(xiàn)和搜狗學(xué)術(shù)、百度學(xué)術(shù)中符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)文獻(xiàn)。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方法進(jìn)行檢索。英文檢索詞包括：“pulmonary disease，chronic obstructive/chronic obstructive pulmonary diseases/COPD”“respiratory insufficiency/respiratory failure”“risk factors/influencing factor/related factor”；中文檢索詞包括：“慢性阻塞性肺疾病/COPD/慢阻肺”“呼吸衰竭/呼衰”“危險(xiǎn)因素/影響因素”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由兩名研究者按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及資料提取，并進(jìn)行交叉核對(duì)，意見不一致時(shí)先商量，若仍不能達(dá)成一致，則由第3名研究者協(xié)商裁定。使用自制電子表格提取資料，包括第一作者、發(fā)表年份、國(guó)家、研究類型、樣本量（病例組/對(duì)照組）、危險(xiǎn)因素〔年齡、吸煙史、COPD病程、住院天數(shù)、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1）、FEV1/用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、PaO2、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、血清白蛋白水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、血尿素、血鉀、BMI、糖尿病病史、高血壓病史、心力衰竭、腦鈉肽、心肌肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）、D-二聚體、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）評(píng)分〕。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，其內(nèi)容包括人群選擇、可比性和結(jié)果評(píng)價(jià)3個(gè)類別，共8個(gè)條目，滿分為9分，≤4分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，5～6分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，≥7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)［7］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 15.1軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料測(cè)量指標(biāo)的度量衡單位相同時(shí)采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）及其95%CI描述，計(jì)量資料測(cè)量指標(biāo)的度量衡單位不同或均數(shù)相差較大時(shí)采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standard mean difference，SMD）及其95%CI描述，計(jì)數(shù)資料采用OR值及其95%CI描述。采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)評(píng)估納入文獻(xiàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若P＞0.1且I2＜50%表明各文獻(xiàn)間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P≤0.1或I2≥50%表明各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并分析異質(zhì)性來源；采用隨機(jī)效應(yīng)模型與固定效應(yīng)模型互換的方法進(jìn)行敏感性分析；對(duì)于納入某危險(xiǎn)因素的數(shù)量≥10篇的文獻(xiàn)，繪制漏斗圖以評(píng)估其發(fā)表偏倚，同時(shí)進(jìn)行Egger's檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果初步檢索出文獻(xiàn)1 943篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)484篇；閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，剔除1 338篇；閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，剔除101篇。最終納入Meta分析的文獻(xiàn)2 0 篇［3-5，8-24］，其中英文文獻(xiàn)3 篇［3-5］、中文 文獻(xiàn)1 7篇［8-24］。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的20篇文獻(xiàn)中，15篇［3-4，8-9，11-13，15-18，20-21，23-24］為隊(duì)列研究，5篇［5，10，14，19，22］為病例對(duì)照研究；共納入2 997例患者，其中病例組1 248例、對(duì)照組1 749例。共篩選出23種AECOPD并發(fā)呼吸衰竭的危險(xiǎn)因素。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，6篇文獻(xiàn)［10，14，17，22-24］NOS評(píng)分為5～6分、14篇文獻(xiàn)［3-5，8-9，11-13，15-16，18-21］NOS評(píng)分≥7分。納入文獻(xiàn)的基本特征和NOS評(píng)分見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征和NOS評(píng)分Table 1 Basic features and NOS scores of the involved literature

2.3 Meta分析結(jié)果 Meta分析結(jié)果顯示，F(xiàn)EV1降低、FEV1/FVC降低、PaO2降低、PaCO2升高、血清白蛋白水平降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、CRP升高、有高血壓病史、合并心力衰竭、腦鈉肽升高、cTnT升高、D-二聚體升高、APACHEⅡ評(píng)分升高是AECOPD并發(fā)呼吸衰竭的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。

表2 AECOPD并發(fā)呼吸衰竭危險(xiǎn)因素的Meta分析結(jié)果Table 2 Meta-analysis results of risk factors of AECOPD complicated with respiratory failure

2.4 敏感性分析 敏感性分析結(jié)果顯示，更換效應(yīng)模型后各危險(xiǎn)因素Meta分析結(jié)果未發(fā)生明顯改變，除住院天數(shù)外其他危險(xiǎn)因素的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果沒有發(fā)生明顯改變，說明Meta分析結(jié)果基本穩(wěn)健可靠，見表3。

表3 AECOPD患者并發(fā)呼吸衰竭危險(xiǎn)因素Meta分析的敏感性分析結(jié)果Table 3 Sensitivity analysis results of meta-analysis of risk factors of AECOPD complicated with respiratory failure

2.5 發(fā)表偏倚 漏斗圖分析結(jié)果顯示，報(bào)道年齡、PaCO2的文獻(xiàn)較對(duì)稱地分布于直線兩側(cè)，未見明顯發(fā)表偏倚，見圖2～3。Egger's檢驗(yàn)結(jié)果顯示，t=0.15，P=0.882；t=0.87，P=0.392；提示無明顯發(fā)表偏倚。

圖2 報(bào)道年齡文獻(xiàn)的漏斗圖Figure 2 Funnel plots of literature reporting age

圖3 報(bào)道PaCO2文獻(xiàn)的漏斗圖Figure 3 Funnel plots of literature reporting PaCO2

3 討論

呼吸衰竭是AECOPD的常見并發(fā)癥，易導(dǎo)致患者預(yù)后不良［25］。有研究報(bào)道，AECOPD并發(fā)呼吸衰竭患者住院期間死亡率為33.1%，在需要機(jī)械通氣時(shí)，患者的死亡率甚至超過50%［26-27］。《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國(guó)專家共識(shí)（2017年更新版）》［2］表明，AECOPD是一種臨床除外診斷，由于AECOPD的異質(zhì)性，目前尚無單一標(biāo)志物可預(yù)測(cè)其發(fā)生。盡早識(shí)別AECOPD并發(fā)呼吸衰竭的危險(xiǎn)因素并進(jìn)行干預(yù)，可改善患者的預(yù)后，提高存活率。

本研究結(jié)果顯示，肺功能指標(biāo)（FEV1、FEV1/FVC）及動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)（PaO2、PaCO2）是AECOPD并發(fā)呼吸衰竭的影響因素。肺功能檢查是評(píng)估COPD嚴(yán)重程度和監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展情況最常用的手段，PaO2和PaCO2是評(píng)估患者缺氧及呼吸衰竭程度、酸堿失衡情況的重要指標(biāo)，可用于預(yù)測(cè)呼吸衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［28-30］。COPD是容易反復(fù)發(fā)作的慢性消耗性疾病，患者的肺通氣/血流比值嚴(yán)重失衡，從而導(dǎo)致嚴(yán)重缺氧和二氧化碳潴留［31］。在明確COPD診斷的前提下，當(dāng)患者并發(fā)呼吸衰竭時(shí)FEV1/FVC會(huì)明顯降低［32-33］。因此臨床需要密切監(jiān)測(cè)AECOPD患者的肺功能指標(biāo)及動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)，以預(yù)防其并發(fā)呼吸衰竭。

本研究結(jié)果顯示，血清白蛋白水平降低是AECOPD并發(fā)呼吸衰竭的危險(xiǎn)因素，與CHEN等［34］研究結(jié)果一致。血清白蛋白水平可以反映身體的營(yíng)養(yǎng)儲(chǔ)備，而AECOPD患者營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率高達(dá)50%［35］。呼吸肌負(fù)荷隨著氣道阻力增加而增加時(shí)，會(huì)引起呼吸肌耗氧量的增加，進(jìn)而引起患者呼吸困難；長(zhǎng)期的低氧血癥和高碳酸血癥會(huì)引起胃腸道菌群失調(diào)與消化吸收障礙，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化吸收和氧化作用不充分，導(dǎo)致體質(zhì)量嚴(yán)重下降［31，36］。因此，AECOPD患者確診后應(yīng)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估及干預(yù)，以改善營(yíng)養(yǎng)狀況。

COPD并不是單純的肺部疾病，實(shí)際上是以氣道炎癥為核心的全身炎癥性疾病。AECOPD的發(fā)病機(jī)制為氣道高反應(yīng)、炎癥反應(yīng)以及氧化應(yīng)激反應(yīng)，大量炎癥物質(zhì)的產(chǎn)生可引發(fā)支氣管炎癥，造成黏膜充血、管腔堵塞及氣道重塑，進(jìn)而導(dǎo)致低氧血癥、二氧化碳潴留，甚至呼吸衰竭［37-38］。呼吸衰竭導(dǎo)致的低氧血癥及高碳酸血癥，又可引起細(xì)胞缺氧、缺血、功能障礙及壞死，誘發(fā)內(nèi)環(huán)境紊亂和代謝功能異常，從而導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征。多項(xiàng)研究證明，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）等炎癥指標(biāo)有助于評(píng)估AECOPD患者病情、預(yù)測(cè)其結(jié)局［39-42］。本研究結(jié)果顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP升高是AECOPD并發(fā)呼吸衰竭的危險(xiǎn)因素，而PCT、NLR、TNF-α等炎癥指標(biāo)由于相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量不足，無法進(jìn)行Meta分析。因此，臨床應(yīng)監(jiān)測(cè)AECOPD患者多項(xiàng)炎癥因子，以便及時(shí)了解患者炎癥狀態(tài)，評(píng)估其病情，從而預(yù)防呼吸衰竭的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，有高血壓病史、合并心力衰竭及腦鈉肽、cTnT、D-二聚體升高是AECOPD并發(fā)呼吸衰竭的危險(xiǎn)因素。COPD反復(fù)發(fā)作使肺動(dòng)脈壓增高，導(dǎo)致右心負(fù)荷增大，出現(xiàn)心力衰竭癥狀。腦鈉肽是診斷心力衰竭的敏感指標(biāo)，當(dāng)心房、心室及肺動(dòng)脈壓增高時(shí)會(huì)引起腦鈉肽的合成和分泌增加［43］。腦鈉肽的激活是呼吸衰竭發(fā)病的重要機(jī)制，AECOPD合并呼吸衰竭時(shí)，心臟負(fù)荷及室壁張力增加導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓增高，血漿腦鈉肽水平上升［44-45］。cTnT是心肌損傷的標(biāo)志物，心功能受損后結(jié)構(gòu)蛋白被分解，導(dǎo)致血清cTnT水平升高。對(duì)于AECOPD患者而言，心功能受損導(dǎo)致心臟負(fù)荷增加，可引發(fā)肺動(dòng)脈高壓，進(jìn)而誘發(fā)呼吸衰竭。劉的劍等［46］研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD合并呼吸衰竭患者cTnT水平明顯升高，表明cTnT與AECOPD病情嚴(yán)重程度相關(guān)。D-二聚體是凝血功能指標(biāo)，當(dāng)AECOPD患者的D-二聚體升高時(shí)，其血液黏滯性升高，組織和細(xì)胞結(jié)合氧氣的能力降低，導(dǎo)致CO2在體內(nèi)滯留，并且D-二聚體升高會(huì)導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)，增加患者繼發(fā)呼吸衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床需關(guān)注AECOPD患者的合并癥，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腦鈉肽、cTnT、D-二聚體水平，采取有效措施以避免患者心功能受損，并及時(shí)進(jìn)行抗凝治療，以降低呼吸衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

APACHEⅡ是評(píng)估危重患者疾病嚴(yán)重程度的評(píng)分系統(tǒng)，由年齡、慢性健康狀況和急性生理參數(shù)組成，其評(píng)分升高與患者死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)［47-49］。研究表明，AECOPD合并呼吸衰竭患者APACHEⅡ評(píng)分高于AECOPD未合并呼吸衰竭患者和COPD穩(wěn)定期患者，APACHEⅡ評(píng)分對(duì)AECOPD及各類呼吸衰竭患者的預(yù)后有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值［13，50-51］。臨床可將APACHEⅡ評(píng)分作為判斷指標(biāo)，以便更加全面、客觀地評(píng)估AECOPD患者病情。

本研究的局限性：（1）部分危險(xiǎn)因素存在較高統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，可能與人種、地域、檢測(cè)方法、疾病嚴(yán)重程度等差異有關(guān)，但本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量有限，難以細(xì)分亞組，僅采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；（2）本研究Meta分析結(jié)果顯示，年齡、吸煙史、COPD病程、住院天數(shù)、血紅蛋白、血尿素、血鉀、BMI、糖尿病病史與AECOPD并發(fā)呼吸衰竭無關(guān)聯(lián)，可能是由于部分文獻(xiàn)僅對(duì)少數(shù)因素進(jìn)行研究，且樣本量較小，本研究結(jié)果僅能說明目前證據(jù)尚不足以證明以上因素是AECOPD并發(fā)呼吸衰竭的影響因素；（3）納入文獻(xiàn)主要來自中國(guó)的研究，需要納入更多國(guó)外研究，以擴(kuò)大結(jié)果的適用范圍；（4）部分因素僅在單一文獻(xiàn)中報(bào)道，需對(duì)這些因素進(jìn)行更多的相關(guān)研究以確定其在臨床實(shí)踐中的價(jià)值。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明FEV1降低、FEV1/FVC降低、PaO2降低、PaCO2升高、血清白蛋白水平降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、CRP升高、有高血壓病史、合并心力衰竭、腦鈉肽升高、cTnT升高、D-二聚體升高、APACHEⅡ評(píng)分升高是AECOPD并發(fā)呼吸衰竭的危險(xiǎn)因素。可結(jié)合以上危險(xiǎn)因素采取針對(duì)性的預(yù)防措施，以改善AECOPD患者的預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)：顧馨雨進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，論文撰寫及修訂；顧馨雨、周羅晶進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；顧馨雨、於江泉、楊艷霞進(jìn)行資料收集；顧馨雨、龔浩、周羅晶進(jìn)行資料整理；顧馨雨、楊艷霞、龔浩進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；周羅晶負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。