厄貝沙坦聯合苯磺酸氨氯地平對難治性高血壓患者降壓效果、動脈粥樣硬化及負性情緒的影響

尹絮，宋雨，吳東彬

高血壓是一種以動脈血壓持續升高為病理特征的心血管疾病，也是引起不良心腦血管事件的危險因素。多數高血壓患者改善生活方式、經合理降壓治療后血壓控制良好，但部分患者使用包括利尿劑在內的3種或以上降壓藥物治療3個月后血壓仍不達標，或服用4種及以上降壓藥物治療后血壓才達標，稱為難治性高血壓［1］。研究表明，難治性高血壓患者靶器官損傷、不良心腦血管事件發生風險及死亡風險更高［2］。

目前，臨床上針對難治性高血壓患者尚無特效療法，一般采用糾正不良生活方式、合理使用ACEI、ARB、利尿劑等綜合治療方法［3］。厄貝沙坦屬于ARB，苯磺酸左旋氨氯地平屬于鈣通道阻滯劑，二者常單獨或聯合治療高血壓［4］。本研究旨在觀察厄貝沙坦聯合苯磺酸氨氯地平對難治性高血壓降壓效果、動脈粥樣硬化及負性情緒的影響，以期為難治性高血壓患者的藥物治療方案制定提供一定參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集阜陽市腫瘤醫院2020年3月至2022年8月收治的110例難治性高血壓患者。納入標準：（1）符合《難治性高血壓診斷治療中國專家共識》［5］中難治性高血壓的診斷標準；（2）年齡≥40歲且＜80歲；（3）高血壓分級為1～2級；（4）臨床資料完整。排除標準：（1）合并嚴重肝腎功能不全；（2）伴有腦出血、心肌梗死、心力衰竭、風濕性心瓣膜病；（3）存在精神異常或對本研究所有藥物過敏；（4）繼發性頑固性高血壓。根據治療方法不同將所有患者分為常規組和聯合組，每組55例。常規組中男28例（50.9%），女27例（49.1%）；年齡45～75歲，平均（64.0±9.6）歲；病程1～8年，平均（4.2±1.2）年。聯合組中男30例（54.6%），女25例（45.4%）；年齡45～75歲，平均（63.3±10.4）歲；病程1～8年，平均（4.1±1.3）年。兩組性別（χ2=0.146，P=0.702）、年齡（t=0.392，P=0.696）、病程（t=0.339，P=0.735）比較，差異無統計學意義。本研究通過醫院倫理委員會審核批準（倫理批號：2020FYSZLYYIRB-倫審第10號），且患者對本研究知情同意。

1.2 治療方法 兩組患者均建立健康的生活方式，包括清淡飲食、戒煙限酒、適度運動、控制體質量、保持情緒穩定。常規組患者給予氫氯噻嗪片（山西利豐華瑞制藥有限責任公司生產）25～100 mg/d，晨起頓服；厄貝沙坦片（揚子江藥業集團北京海燕藥業有限公司生產）150～300 mg/d，頓服；硝苯地平緩釋片（亞寶藥業集團股份有限公司生產）10 mg/次，2次/d，口服。聯合組患者在氫氯噻嗪片治療基礎上，給予厄貝沙坦片聯合苯磺酸氨氯地平片（輝瑞制藥有限公司生產）治療，其中氫氯噻嗪片、厄貝沙坦片的用法用量同常規組，苯磺酸氨氯地平片用法用量為：2.5～5.0 mg/d，頓服。兩組患者均連續治療8周。

1.3 觀察指標 （1）血壓：采用魚躍水銀血壓計分別檢測兩組患者治療前后24 h收縮壓、24 h舒張壓、日間收縮壓、日間舒張壓、夜間收縮壓、夜間舒張壓。（2）實驗室檢查指標：分別于治療前后抽取兩組患者空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），分離血清，采用酶聯免疫吸附試驗試劑盒（南京建成生物工程研究所生產）檢測血清血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）、降鈣素基因相關肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）、TNF-α、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy），所用儀器為美國寶特ELx 800型多功能酶標儀。（3）頸動脈中層內膜厚度（intima-media thickness，IMT）：采用邁瑞DC-N3S彩色多普勒超聲系統分別檢測兩組患者治療前后頸動脈IMT，于頸總動脈分叉處近段遠側壁1.0～1.5 cm處，采用高頻B型超聲探頭掃查，頻率為7.5～10 MHz。（4）漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）評分和漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）評分。采用HAMA評估兩組患者治療前后焦慮程度，該量表共14項條目，評分越低表明患者焦慮程度越輕［6］。采用HAMD評估兩組患者治療前后抑郁程度，該量表共24項條目，評分越低表明患者抑郁程度越輕［6］。（5）觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況，包括頭痛、心悸、失眠。

1.4 統計學方法 應用SPSS 19.0統計學軟件進行數據處理。計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血壓 治療前，兩組24 h收縮壓、24 h舒張壓、日間收縮壓、日間舒張壓、夜間收縮壓、夜間舒張壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組24 h收縮壓、24 h舒張壓、日間收縮壓、日間舒張壓、夜間收縮壓、夜間舒張壓分別低于本組治療前，且聯合組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后血壓比較（±s，mm Hg）Table 1 Comparison of blood pressure between the two groups before and after treatment

表1 兩組治療前后血壓比較（±s，mm Hg）Table 1 Comparison of blood pressure between the two groups before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05

組別 例數 24 h收縮壓 24 h舒張壓 日間收縮壓 日間舒張壓 夜間收縮壓 夜間舒張壓治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后常規組 55 149±7 133±5a 76±5 70±4a 154±7 135±9a 85±5 79±5a 147±8 131±6a 74±4 69±3a聯合組 55 150±5 127±5a 76±6 68±4a 152±8 126±10a 85±5 71±4a 145±8 125±5a 74±4 65±3a t值 0.744 5.370 0.232 2.334 1.529 5.261 0.185 9.220 1.326 6.362 0.487 6.379 P值 0.459 ＜0.001 0.817 0.021 0.129 ＜0.001 0.854 ＜0.001 0.188 ＜0.001 0.628 ＜0.001

2.2 實驗室檢查指標 治療前，兩組血清vWF、CGRP、TNF-α、Hcy比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清CGRP分別高于本組治療前，血清vWF、TNF-α、Hcy分別低于本組治療前，且聯合組血清CGRP高于常規組，血清vWF、TNF-α、Hcy低于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后實驗室檢查指標比較（±s）Table 2 Comparison of laboratory examination indicators between the two groups before and after treatment

表2 兩組治療前后實驗室檢查指標比較（±s）Table 2 Comparison of laboratory examination indicators between the two groups before and after treatment

注：vWF=血管性血友病因子，CGRP=降鈣素基因相關肽，Hcy=同型半胱氨酸；a表示與本組治療前比較，P＜0.05

組別 例數 vWF（U/L） CGRP（ng/L） TNF-α（mg/L） Hcy（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后常規組 55 172±26 150±20a 32±7 41±8a 52.6±5.9 21.5±4.6a 20.1±3.7 16.0±2.1a聯合組 55 168±30 136±16a 32±8 52±9a 51.5±6.0 15.6±3.8a 20.2±4.0 12.2±2.1a t值 0.787 3.924 0.138 6.980 1.038 7.293 0.122 9.341 P值 0.433 ＜0.001 0.890 ＜0.001 0.302 ＜0.001 0.903 ＜0.001

2.3 頸動脈IMT 常規組治療前頸動脈IMT為（2.85±0.87）mm，治療后為（2.10±0.56）mm；聯合組治療前頸動脈IMT為（2.91±0.82）mm，治療后為（1.34±0.38）mm。治療前，兩組頸動脈IMT比較，差異無統計學意義（t=0.372，P=0.710）；治療后，兩組頸動脈IMT分別小于本組治療前，差異有統計學意義（t值分別為5.376、12.883，P值均＜0.001）；治療后，聯合組頸動脈IMT小于常規組，差異有統計學意義（t=8.328，P＜0.001）。

2.4 HAMA評分和HAMD評分 治療前，兩組HAMA評分、HAMD評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組HAMA評分、HAMD評分分別低于本組治療前，且聯合組低于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后HAMA評分和HAMD評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of HAMA score and HAMD score between the two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后HAMA評分和HAMD評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of HAMA score and HAMD score between the two groups before and after treatment

注：HAMA=漢密爾頓焦慮量表，HAMD=漢密爾頓抑郁量表；a表示與本組治療前比較，P＜0.05

組別 例數 HAMA評分 HAMD評分治療前 治療后 治療前 治療后常規組 55 26.0±2.5 22.1±2.0a 23.0±3.0 19.2±2.1a聯合組 55 26.0±2.4 18.2±1.7a 22.9±2.9 15.2±2.0a t值 0.085 10.920 0.143 10.085 P值 0.933 ＜0.001 0.887 ＜0.001

2.5 不良反應發生率 治療期間，聯合組不良反應發生率為9.1%（5/55），與常規組的5.5%（3/55）比較，差異無統計學意義（χ2=0.539，P=0.463），見表4。

表4 兩組不良反應發生情況〔n（%）〕Table 4 Adverse reactions of the two groups

3 討論

難治性高血壓是一種特殊類型的高血壓，與普通高血壓患者相比，其病情更難控制，靶器官損傷更嚴重［7］。難治性高血壓的發病機制比較復雜，現有研究表明，高鹽高脂飲食、肥胖、頸動脈彈性降低等均是影響高血壓控制效果的重要因素；此外，腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活、交感神經功能亢進可啟動血管炎性反應、氧化應激反應，并引起動脈粥樣硬化、血管重構，進一步增加血壓控制難度［8］。《中國心血管病報告2018》［9］顯示，難治性高血壓發病率呈逐年遞增趨勢，尤其在老年人群中的遞增趨勢更明顯。目前，臨床上針對難治性高血壓多采用降低交感神經興奮性、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統異常激活、減少腎性水鈉潴留、維持細胞膜離子通道正常運轉等治療方法。

厄貝沙坦屬于ARB，其可通過拮抗血管緊張素轉換酶1受體而阻斷與AngⅡ的結合，進而抑制血管收縮和醛固酮的釋放，并能抵消利尿劑誘發的代償機制，具有良好的降壓效果［10-11］。苯磺酸左旋氨氯地平屬于鈣通道阻滯劑，其可通過阻止鈣內流而舒張血管，進而降低外周阻力［12］。厄貝沙坦和苯磺酸左旋氨氯地平均是臨床治療高血壓的常用藥物，常單獨或聯合使用。本研究采用厄貝沙坦聯合苯磺酸左旋氨氯地平治療難治性高血壓，結果顯示，治療后，兩組24 h收縮壓、24 h舒張壓、日間收縮壓、日間舒張壓、夜間收縮壓、夜間舒張壓分別低于本組治療前，且聯合組低于對照組，提示與厄貝沙坦聯合硝苯地平方案相比，厄貝沙坦聯合苯磺酸氨氯地平能更有效地降低難治性高血壓患者的24 h血壓、日間血壓及夜間血壓，分析其機制為厄貝沙坦、苯磺酸氨氯地平通過不同作用機制發揮協同降壓作用；且觀察組治療期間不良反應發生率低于常規組，提示厄貝沙坦聯合苯磺酸氨氯地平治療難治性高血壓的安全性較高。

vWF是一種由內皮細胞合成的細胞因子，可介導血栓形成，一定程度上可反映血小板活化和血管壁損傷程度，而血管內皮損傷是動脈粥樣硬化的始動因子［13］。CGRP是一種具有血管舒張功能的重要肽類神經遞質，其與受體結合后可激活腺苷酸環化酶，引起血管重塑和動脈粥樣硬化［14］。TNF-α是一種由巨噬細胞分泌的前炎癥因子，可參與機體免疫炎癥反應，與血管內皮損傷、動脈粥樣硬化斑塊形成密切相關［15］。Hcy在心腦血管疾病的發生和進展中發揮著重要的作用，可參與氧化應激反應，促進過氧化物、超氧化物的合成，引起血管內皮損傷、動脈粥樣硬化［16］。頸動脈IMT可反映機體動脈粥樣硬化嚴重程度［17］。本研究結果顯示，治療后，兩組血清CGRP分別高于本組治療前，血清vWF、TNF-α、Hcy分別低于本組治療前，頸動脈IMT分別小于本組治療前，且聯合組血清CGRP高于常規組，血清vWF、TNF-α、Hcy低于常規組，頸動脈IMT小于常規組，提示厄貝沙坦聯合苯磺酸氨氯地平可有效減輕難治性高血壓患者動脈粥樣硬化程度，其機制與苯磺酸氨氯地平能更好地保護血管內皮有關。

研究表明，長期焦慮、抑郁是導致血壓控制不良的重要原因，高血壓與負性情緒常相互影響、相互促進，進而增加血壓控制難度［18］。本研究結果顯示，治療后，兩組HAMA評分、HAMD評分分別低于本組治療前，且聯合組低于常規組，提示厄貝沙坦聯合苯磺酸氨氯地平可有效減輕難治性高血壓患者焦慮、抑郁程度。但相關藥理學研究并未發現厄貝沙坦、苯磺酸氨氯地平具有減輕負性情緒的作用，推測厄貝沙坦聯合苯磺酸氨氯地平減輕難治性高血壓患者焦慮、抑郁程度的原因主要與患者降壓效果好且未增加不良反應有關，但其確切機制尚有待進一步深入探究。

綜上所述，厄貝沙坦聯合苯磺酸氨氯地平能有效降低難治性高血壓患者的24 h血壓、日間血壓及夜間血壓，減輕患者動脈粥樣硬化程度及焦慮、抑郁程度，且未增加藥物相關不良反應。但本研究為單中心研究，且樣本量較小，可能影響結果的穩定性及外推性，所得結論仍有待多中心、大樣本量研究進一步證實。

作者貢獻：尹絮、宋雨、吳東彬進行文章的構思與設計；尹絮、宋雨進行研究的實施與可行性分析；尹絮進行數據收集、整理、分析，負責撰寫、修訂論文；尹絮、吳東彬進行結果分析與解釋；宋雨負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。